UPDATES IN ... PROSTATIC PROBLEMS Dr. Alex Breugelmans, M.D. Head of Department Dept. of Urology, Reg. Hosp. Heilig Hart, Leuven, Belgium

TWO TOPICS BPH PCA

“BPH”: SYMPTOMATISCHE INDELING “LUTS : Lower Urinary Tract Symptoms” 1) B.O.O.S (vroegere prostatisme) 2) INCONTINENTIE

“OBSTRUCTIE”

Slechte mictie Slechte mictie kan het gevolg zijn van: Organische obstructie Te hoge adrenerge tonus Dyssynergie van de bekkenbodemspieren Te zwakke detrusor !!!

Uroflow

Pressure-flow studie

Obstructieve vs irritatieve klachten: B.O.O.S Obstructieve vs irritatieve klachten: Moeilijk (beginnen te) wateren Gevoel niet leeg te plassen Nadruppelen Pollakisurie Nycturie Urgency

Klinische symptomen Dysurie = moeilijk wateren Te veel moeite moeten doen om te plassen Te zwakke flow Niet leegwateren van de blaas (decompensatie) Algurie of strangurie = pijn bij wateren Initiëel / totaal / terminaal Urgency = drang om te wateren Sensorisch: er is geen blaascontractie Motorisch: er is wel een (ongewilde) blaascontractie

Oorzaken van B.O.O.S. Benigne prostaat hyperplasia (BPH) Blaasstenen Urethra-strictuur Blaas-tumor Intrapelviene tumor (cervix, prostaat, uterus, rectaal) Cystocoele Posterieure urethrakleppen (congenitaal) Vreemd voorwerp Urethrale spasmen (urethraal syndroom) Urethra-divertikel

Zijn vrouwen soms ook B.O.O.S. ? Tijdens urodynamisch onderzoek bij vrouwen met inspannings-urineverlies vond met B.O.O.S. in 1:5 ! (maximum flow < 12 cc/sec + Pdetrusor > 20 cm H2O) Oorzaken: Vroegere chirurgie voor incontinentie Neurologisch Cystocele Blaashalssclerose Urethrastenose Dysfunctional voiding Idiopathisch (1:4)

Complicaties van BOOS niet te onderschatten: permanente beschadiging in alle delen van het urinaire systeem !! recurrente urineweg infectie urine-incontinentie urine-retentie blaasstenen nierinsufficiëntie

BPH: recente behandelingen Alfa-Lytica Phytotherapie 5-alfa-reductase-inhibitoren

Behandeling van functionele obstructie Medicamenten om de outflow te verbeteren: Sympatolytica (α-blokkers) Hytrin > Terazosabb Xatral Omic Ocas GEVEN ORTHOSTATISCHE HYPOTENSIE

α-receptoren WHO (1995): 1. Pharmacologische uroselectiviteit in termen van selectiviteit voor een subreceptor waarbij geconcludeerd wordt dat de beperking van een subreceptor die alleen en hoofdzakelijk voorkomt in de prostaat blaashals en urethra niet blijkt te bestaan omdat deze ook in andere orgaansystemen voorkomt. 2. Fysiologische uroselectiviteit is gedefinieerd middels in vivo modellen, waarbij effect op de urethrale drukverlaging is vergeleken met die op de bloeddruk. 3. Klinische uroselectiviteit betreft de gewenste effecten in relatie tot de bijwerkingen, wel een afname van de urethrale obstructie en mictieklachten waarbij geen bloeddrukdaling optreedt.

Sommige beweren 'super-selectief‘ te zijn (alpha1A and alpha1D receptoren) deze receptoren komen veelvuldig voor in de blaashals

Werkingsmechanism van de α-lytica Rondom de blaashals en in het prostaatweefsel veel alfa-adrenerge receptoren De tonus van de gladde spiercellen ter plaatse wordt vooral gereguleerd via afa-1- receptoren die deel uitmaken van het sympathische autonome zenuwstelsel. Alfa-1-Blokkers geven een relaxatie van het gladde spierweefsel in het stroma en kapsel van de prostaat, in de urethra en in de blaashals. Hierdoor wordt de intra-urethrale druk verlaagd, waardoor de urethrale obstructie vermindert.

Een klinisch effect is reeds snel meetbaar Een klinisch effect is reeds snel meetbaar. Het optimaal effect kan binnen 4-6 weken geëvalueerd worden. Gebleken is dat ook na 1/2 jaar behandelen er een blijvende effectiviteit kan worden vastgesteld. Indien de medicatie wordt gestopt, kan wanneer de klachten weer terug komen, wederom de behandeling worden gestart. Behoudens BPH lijkt ook prostatitis met klachten van prostatisme een indicatie voor therapie middels alfa-1-blokkade. Naast antibiotische therapie tegen de ontsteking van de prostaat, kan men door relaxatie van de blaashals bestaande mictieproblemen bij een prostatitis verminderen.

SYMPTOMATISCH GENEZEN BPH NIET

Effecten α-blokkade Verbetering van de urineflow Uroflowmetrisch onderzoek laat zien dat er enkele uren na inname reeds een flowverbetering optreedt. Een groter klinisch effect wordt gezien bij ernstiger obstructies met peakflow rates van +/- 10 ml/sec. Afname urineresidu Alfa-1-blokkade geeft een significante daling van het urineresidu ten opzichte van placebo. Verbetering symptomen zowel van obstructieve als van irritatieve aard Voor de patiënt is van belang dat door de behandeling zijn klachten verminderen. alfa-1-blokkade verbetert de symptomen nycturie, pollakisurie, hesitatie, urge, nadruppelen, gevoel van onvolledige blaaslediging en kwaliteit van de straal significant t.o.v. placebo.

Bijwerkingen α-blokkade Het percentage bijwerkingen ligt bij uroselectieve alfa-1-blokkade vrijwel op placebo-niveau. Er wordt geen klinisch relevant effect op de bloeddruk gemeten. Bijwerkingen van alfa-1-blokkade kunnen o.a. zijn duizeligheid, hoofdpijn, hypotensie of gastrointestinale stoornissen. Lange termijn effectiviteit van alfa-1-blokkade Blijvende effectiviteit is aangetoond bij een groot aantal patiënten over meerdere jaren behandeling.

Behandeling van de massa prostaatweefsel Mechanisch : Zie andere voordracht = TUR prostaat

Behandeling van blaashalsstenose

Medicamenteuze volume-reductie? Phytotherapie 5-alfa-reductase-inhibitoren

5-alfa-reductase-inhibitoren 5-alfa-reductase converteert testosterone naar dihydrotestosteron Dihydrotestosteron (DHT) is de werkzame metaboliet van testosteron die o.a. een rol speelt bij BPH. Remming van 5-alfa-reductase beïnvloedt de DHT-spiegel in de prostaat. Daarmee is een belangrijke prikkel tot vergroting weggenomen. Door met name involutie van het epitheel neemt het volume van de prostaat af. Dit kan uiteindelijk leiden tot een afname van de obstructie en een afname van de symptomen.

Working Mechanism of 5-α-reductase-inhibitors Dutasteride is a synthetic 4-azasteroid compound that is a selective inhibitor of both the type 1 and type 2 isoforms of steroid 5-alpha-reductase (5AR), an intracellular enzyme that converts testosterone to dihydrotestosterone (DHT). Dutasteride is indicated for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) in men with an enlarged prostate gland. Because if the increased DHT supression, dutasteride may also be an effective hair loss treatment for thos suffering from male pattern baldness.

Symptomen Het principe van 5-alfa-reductase remmers is, dat afname van het prostaatvolume de symptomen kan verbeteren. Bij een behandeling met finasteride kan na 6 maanden verbetering van symptomen worden verwacht. Wanneer men de medicatie zou stoppen, zullen de klachten weer terug komen. Bijwerkingen De testosteronspiegel zelf blijft gehandhaafd, waardoor de seksuele funkties niet beïnvloed worden en er ook geen "feminiserende" bijwerkingen, zoals opvliegers en gynaecomastie, optreden. Therapie met een 5-alfa-reductase remmer geeft een daling van de PSA-gehalte met gemiddeld 50%, waarbij individueel verschillen zijn. Daarom is vóór behandeling PSA-controle geïndiceerd.

TOCH : Side Effects of 5-α-reductase-inhibitors reduced sex drive difficulty in maintaining an erection takes several months of treatment before any benefit is noticed Door schommeling in Totale en Vrije T2-spiegel

Zaagtandpalm, Serenoa repens of Saw Palmetto Finasteride (Proscar) Dutasteride (Avodart) (blokkeert de 2 subtypes van 5-alfa-reductase)

Combinatietherapie In een onderzoek met 1.229 patiënten werd een alfa-1-blokker vergeleken met 5-alfa-reductase remmer of de combinatie (terazosine versus finasteride). Hoog significant verschil werd op zowel symptomen als peakflow met de alfa-1-blokker bereikt versus placebo èn 5-alfa-reductase remmer (Lepor). De effectiviteit voor de 5-alfa-reductase remmer bleef beperkt tot peakflow bij grote prostaten zwaarder dan 50 gram waarbij de alfa-1-blokker ook hier een grotere verbetering te zien gaf. De verschillen voor symptomen waren voor placebo versus finasteride zowel klinisch als statistisch niet significant.

Phytotherapie “Tegen iedere ziekte is een kruid gewassen” (Paracelsus)

De gebruikte extracten komen vooral uit pompoenpitten en dwergpalmen vooral in Duitsland en Frankrijk een grote populariteit

van een aantal plantenextracten is inmiddels vastgesteld dat zij inderdaad een invloed hebben op het steroïd-metabolisme in de prostaat (*) vaak is maar matig bekend hoe het werkingsmechanisme is en wat de concentraties van de actieve stoffen in de aangeboden preparaten is bij gecontroleerde studies naar deze middelen geldt, dat zij minimaal 6 maanden dienen te lopen, omdat bij de uitkomsten anders een placebo-effect een aanzienlijke rol kan spelen. (*): dus ook in R/ PCA ?????????????

Behandeling van hypotone detrusor Parasympatomimetica: (Muscaran) Ubretid (1x/48uur)

PCA Screening Therapie-mogelijkheden

Screening 1968, Wilson and Jungner of the World Health Organisation developed ten principles which should govern a national screening programme. These are: The condition is an important health problem Its natural history is well understood It is recognisable at an early stage Treatment is better at an early stage A suitable test exists An acceptable test exists Adequate facilities exist to cope with abnormalities detected Screening is done at repeated intervals when the onset is insidious The chance of harm is less than the chance of benefit The cost is balanced against benefit

Waarom screenen op prostaatkanker ? 1:6 loopt risico op D/ PCA Prostaatkanker die gediagnosiceerd wordt voor de leeftijd van 60 jaar gaat gepaard met een mortaliteit van 80 % 63 % tussen 60-69 j 49 % na 80 j

PSA-grens (COV) Zlotta (Erasmus ULB) (pers. communic. 2005): tussen 2.5 – 3 ng/ml nog steeds 25 % risico op PCA => ondergrens (nu 4) verlagen Probleem: stijging niet-significante kankers …

Watchful Waiting? Radicale Prostatectomie Watchful Waiting Kankermortal. 4.6 % 9 % Risico op M+ laag hoog QoL E.D. Obstructie Incontinentie Angst/Depressie = =

Radicale prostatectomie Mortaliteit tov. WW – 44 % Risico op meta’s tov. WW – 40 % Lokale tumorgroei tov. WW – 67 %

Over screening

Daarom Vroege diagnose Curatie via brachytherapie

Prostaatkanker: Nieuwe R/ brachytherapie

BRACHYTHERAPIE VAN DE PROSTAAT Indicatie: niet gemetastaseerd, lokaal te behandelen prostaatadenocarcinoma Alternatief voor radicale prostatectomie: minder erectiestoornissen en geen incontinentie

Postop. Beleid Transiënte zwelling van de prostaat => B.O.O.S R/ NSAID (Ibuprofene) R/ alfalytica (Terazosabb) R/ AB (quinolone) Radioactiviteit: 1ste maand geen kind op schoot

PCA: (Hormono)therapie LHRH-analogen (Lucrin, Zoladex, ) M.A.B. met antiandrogeen HighDose antiandrogeen alleen (binden aan T2-receptor) bicalutamide (Casodex) estramustine (Estracyt) Docetaxel (Taxotere)

Casodex 150 ? (België 2005) De Belgische gezondheidsinstanties hebben beslist dat de commercialisering van Casodex® 150 mg voor de behandeling van prostaatkanker, wordt geschorst. De beslissing volgt op de evaluatie van nieuwe gegevens van een grootschalige studie waarbij wordt onderzocht of bij patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker of gevorderde prostaatkanker, toevoegen van Casodex® 150 mg aan de standaardbehandeling (prostatectomie, radiotherapie, waakzaam afwachten) de ziekteprogressie beïnvloedt. Zich baserend op deze gegevens, stelde de Belgische "Kamer voor Geneesmiddelen voor Humaan Gebruik" dat er onvoldoende bewijs is van doeltreffendheid (b.v. geen bewezen effect op de globale mortaliteit, en bij de patiënten met gelokaliseerde prostaatkanker mogelijk zelfs verhoogde mortaliteit). Bovendien zijn er de risico’s (b.v. mogelijk verhoogde cardiovasculaire mortaliteit). Casodex® 50 mg blijft beschikbaar voor behandeling van gevorderde prostaatkanker.

Professor Gordon Duff - Chairman of Committee on Safety of Medicines – UK (2003) Recent results from a study of Casodex (bicalutamide) in early prostate cancer have shown that in patients with localised prostate cancer who would otherwise have been managed only by watchful waiting, there is a trend for an increase in the number of deaths in patients receiving Casodex 150mg when compared with patients who received placebo [196 (25.2%) deaths versus 174 (20.5%) deaths, hazard ratio (HR) =1.23, 95% confidence interval 1.00 - 1.50]. This analysis is at median follow-up of over 5 years. (Watchful waiting is where the patient is monitored and treatment is only started when there are signs that the disease is getting worse.) Committee on Safety of Medicines (CSM) advice: CSM has advised that the balance of risk to benefit in patients with localised prostate cancer is unfavourable. Consequently, Casodex 150mg should not be used for the treatment of these patients. Casodex 150mg is also used in patients with locally advanced prostate cancer, as immediate therapy either alone or as adjuvant to treatment by radical prostatectomy or radiotherapy (locally advanced is considered to be a larger tumour or tumours with spread to lymph nodes, but not involving spread to other organs). CSM advised that the overall risk benefit remained positive in this group, however they concluded that for some patients at lower risk of disease progression in this group who are also receiving surgery or radiotherapy, Casodex therapy might not be suitable as an initial therapy. Specific advice is reflected at section 5.1 Pharmacodynamics of the updated Summary of Product Characteristics.

Docetaxel Alkaloïde-extract van de naalden van de Engelse venijnboom (Taxus baccata Taxus cuspidata doodt kankercellen door belemmering van vorming van inwendig skelet nodig bij celdeling

Mangez les tomates mon amour … [ REFRAIN :] Mange des tomates mon amour Mange des tomates nuit et jour Ça donne bonne mine C'est plein de vitamines Vitamines A B C C'est bon pour la santé (1958)

Inhibitie prostaatkankercelgroei Lycopeen Tocoferolen Carotenoïden phytoeen Phytoflueen Zeta-caroteen GEKOOKT >> RAUW

De Lycopeen-Code Psi-caroteen Anti-oxidans Prostaatcelprofileratie afremmen: - remmen prostaat-IGF-I-singalering - remmen IL-6-expressie - remmen androgeen-signalering

UPDATES IN ... ERECTILE DYSFUNCTION March 2006 Dr. Alex Breugelmans, M.D. Dept. of Urology, Reg. Hosp. Heilig Hart, Leuven, Belgium

Working mechanism of PDE-inhibitors Nitric oxide (NO) is released as a result of sexual stimulation. NO-mediated smooth muscle relaxation of the cavernosal tissue and arterioles of the penis is required for penile erection. NO increases intracellular cyclic guanosine monophosphate (cGMP – eliminated by PDE), decreases intracellular calcium in the smooth muscle, and causes relaxation of the cavernosal smooth muscle and penile arterioles. This action allows for increased blood flow to the corpora cavernosa, leading to tissue engorgement and penile erection. In ED, psychogenic and organic factors alter the release of NO, decrease smooth muscle relaxation, and diminish the ability of the penis to achieve erection.

Working mechanism of PDE-inhibitors A 20mg dose of tadalafil (Cialis) or vardenafil (Levitra) is comparable to a 100mg dose of sildenafil (Viagra) Boxes: Viagra: 4/12 (25-50-100 mg) Cialis: 4/8 (10-20 mg) Levitra: 4/8/12 (10-20 mg)

Side Effects of PDE-inhibitors The most common side effects are headache indigestion back pain muscle aches flushing stuffy or runny nose

Do not use 5-PDE-inhibitors with nitrates (Cedocard, Nitrostat, Nitrolingual, Nitro-Dur, Nitro-Bid, Minitran, Deponit, Transderm-Nitro, others), isosorbide dinitrate (Dilatrate-SR, Isordil, Sorbitrate), isosorbide mononitrate (Imdur, ISMO, Monoket), and others) / poppers (recreational nitrates) alpha blockers (like Hytrin® (terazosin HCl), Flomax® (tamsulosin HCl), Cardura® (doxazosin mesylate), Minipress® (prazosin HCl)) ritonavir (Norvir®) or indinavir (Crixivan®) ketoconazole or itraconazole (such as Nizoral® or Sporanox®) (decrease elimination!) erythromycin (decrease elimination!)

THE END