Medicamenteuze behandeling van COPD met combinatie-preparaten* <naam FTO> <plaats> In deze presentatie zal er nader in gegaan worden op de medicamenteuze behandeling van COPD. In deze presentatie zal specifiek gekeken worden naar het gebruik van de combinatiepreparaten bij COPD(inhalatiecorticosteriod en langwerkende luchtwegverwijders). * Combinatiepreparaten zijn geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van patiënten met ernstig COPD (FEV1<50%) en een anamnese van herhaalde exacerbaties, die ondanks reguliere therapie met langwerkende luchtwegverwijders significante symptomen hebben.

Locatie astma - COPD astma = grotere luchtwegen COPD = kleinere luchtwegen emfyseem = alveoli Astma en COPD zijn beide chronische luchtwegaandoeningen met een hoge en toenemende prevalentie en incidentie. Lange tijd werden astma, longemfyseem en chronische bronchitis met een naam aangeduid: CARA. Tegenwoordig maken we onderscheid in astma en COPD. Dit onderscheid is gemaakt omdat gebleken is dat de ontsteking bij astma een andere oorzaak heeft dan de ontsteking bij COPD. Bij astma speelt o.a erfelijke aanleg een belangrijke rol terwijl bij COPD roken meestal de oorzaak is. COPD bevindt zich in het onderste deel van de onderste luchtwegen, veelal in de perifere luchtwegen.

Wat is COPD? Chronische ontsteking van de luchtwegen Chronische klachten en progressief verloop Benauwdheid, kortademigheid, hoesten Chronisch sputumproductie Irreversibel Neutrofiele cellen CD8+ T-cellen Roken is voor 90% oorzaak van COPD Ontstaat vaak na het 45 jaar Wat is COPD? COPD is een chronische ontsteking van de onderste luchtwegen waarbij irreversibele schade aan de luchtwegen optreedt. COPD ontstaat vaak op latere leeftijd en roken is de voornaamste oorzaak van het ontwikkelen van COPD. COPD is een progressieve ziekte. Het ontstekingsproces wordt gedomineerd door CD8 positieve T-cellen en neutrofiele granulocyten.

Pathofysiologie van COPD Cytokine en chemotactische factor (TNF, IL-8, LTB4, etc) Sigarettenrook Neutrofiel Alveolar macrofaag Sensory nerves -– Neutrofiele elastase En andere proteasese Inhibitie door 1-antitrypsin Hoe ontstaat COPD? Roken is de voornaamste oorzaak. Bij COPD zijn er diverse processen die ervoor zorgen dat spierspasme, ontsteking, verhoogde slijmproductie en beschadiging van longweefsel (verminderde elasticiteit)optreden. In tegenstelling tot een patiënt met astma heeft een COPD patiënt chronische klachten. De aandoening zal zich langzaam progressief ontwikkelen. Mucus/slijm secretie (chronische bronchitis) Alveolar wall destruction (emphyseem) Longen

Chronische bronchitis Long-emfyseem Normale luchtweg Emfyseem Normale luchtweg gladspierweefsel mucosa slijmproducerende klier Chronische bronchitis mucus toename grootte slijmproducerende klieren Nogmaals visueel weergegeven wat er gebeurt in de luchtwegen van een COPD patiënt. Chronische bronchitis is een chronische ontsteking van de slijmvliezen van de luchtwegen, de bronchiën. Door deze ontsteking wordt een overmatige hoeveelheid slijm door de slijmklieren in het slijmvlies afgescheiden. De luchtwegen raken door deze processen vernauwd, zodat de uitstroom van lucht belemmerd is. Longemfyseem is een aandoening van de longen waarbij zowel de luchtwegen, de longblaasjes als het steunweefsel van de luchtwegen, zijn aangetast. Bij emfyseem is de rek uit dit weefsel waardoor er een beperking in de luchtstroom ontstaat, die zich uit in benauwdheid. Veel mensen met COPD hebben een mengvorm van zowel chronische bronchitis als emfyseem. De binnenkant van de luchtwegen is bekleed met slijmvlies dat ook slijm aanmaakt. Tabaksrook veroorzaakt een ontsteking waarbij het slijmvlies opzwelt en meer slijm aanmaakt. De ontsteking bij COPD maakt de luchtwegen meer prikkelbaar waardoor snel kortademigheid optreedt. Ook kunnen de spiertjes in de luchtwegen zich samentrekken. Bij elkaar maakt dit de luchtwegen nauwer en, het ademhalen een stuk moeilijker. In het ernstigste geval raken de longen blijvend beschadigd. De electronenmicroscoop afbeelding aan de rechterkant van de dia, laten duidelijk zien dat de structuur van de longblaasjes, door het verlies van de elastische vezels, kapot is.

Exacerbatiereductie is de hoeksteen in de behandeling van COPD COPD exacerbaties Exacerbatiereductie is de hoeksteen in de behandeling van COPD Door herhaalde exacerbaties komt de COPD-patiënt in een neerwaartse spiraal2-4 Kenmerkend voor COPD zijn de exacerbaties. Exacerbaties leiden veelal tot een afname van longfunctie (2) en een toename van symptomen. Dit hele proces van langzame verslechtering gaat gepaard met een afname van de kwaliteit van leven. Daarnaast is er in de literatuur bekend (Soriano AM J Respir Med 2003 2(1) 67-74) dat exacerbaties een verhoogd risico op ziekenhuisopname en verhoogd risico op mortaliteit met zich meebrengen. Het reduceren van exacerbaties is de hoeksteen in de behandeling om deze neerwaartse spiraal te doorbreken. Stoppen met roken is de eerste en belangrijkste stap. De behandeling met inhalatiesteroïden kan het optreden van exacerbaties reduceren(7,8,9,10). Uit een recente studie van Haughney et al ( ERJ 2005 26 623-629) blijkt dat COPD patiënten over het algemeen bang zijn voor een exacerbatie, ziekenhuisopname, het aan huis gekluisterd zijn en bedlegerigheid. Voor de meeste patiënten is het voorkomen van een exacerbatie belangrijker dan symptomatische verbetering. COPD brengt een zware psychologische last met zich mee. Donaldson et al. Thorax 2002;57(10):847–52. Donaldson et al. Eur Respir J 2003;22:931–936. Seemungal et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418–1422 Groenewegen et al. Chest 2003;124(2):459-467 Connors et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:959-967 7. Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:74–81 8. Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912–919 9. Calverley PM et al. Lancet 2003: 361,449-456 10. Burge P et al. BMJ 200;320:1297-1303

COPD behandeling niet-medicamenteus medicamenteus stoppen met roken voeding/ dieetmaatregelen longrevalidatie zuurstoftherapie medicamenteus chirurgie interventies bullectomie longvolumereductie Bij de behandeling van COPD kan onderscheid worden gemaakt tussen medicamenteuze en niet-medicamenteuze maatregelen. De behandeling van COPD leidt niet tot herstel van de normale longfunctie, maar heeft tot doel de versnelde achteruitgang van de longfunctie en de ernst van de exacerbaties te verminderen. Al deze bovenstaande zaken kunnen bijdragen aan doorbreken van de neerwaartse spiraal waarin COPD patiënten komen. Bij de behandeling van COPD (chronische bronchitis en longemfyseem) is het belangrijk om te stoppen met roken. Door roken gaat de longfunctie bij COPD sneller achteruit dan wanneer iemand niet rookt. Uit wetenschappelijk onderzoek blijkt dat stoppen met roken de achteruitgang van de longfunctie vermindert. Voor dit effect is het nooit te laat om te stoppen met roken (Fletcher en Peto 1977).

Medicamenteuze behandeling (1) Luchtwegverwijders: 2-receptor agonisten terbutaline (Bricanyl®) Werking 4-6 uur salbutamol (Ventolin®) fenoterol (Berotec®) formoterol (Oxis®) Werking 12 uur salmeterol (Serevent®) Anticholinergica ipratropium (Atrovent®) Werking 4-6 uur tiotropium (Spiriva®) Werking 24 uur In deze presentatie beperken wij ons tot de medicamenteuze behandeling van COPD patiënten. Door het chronische karakter van COPD moeten veel patiënten levenslang dagelijks medicijnen gebruiken. De belangrijkste medicijnen bij de behandeling van COPD zijn luchtwegverwijders en ontstekingsremmers. Deze geneesmiddelen worden meestal geïnhaleerd. Luchtwegverwijders zorgen ervoor dat de spiertjes rondom de luchtwegen verslappen waardoor de luchtwegen verwijden en de kortademigheid vermindert. Ontstekingsremmers (inhalatiecorticosteroïden) bestrijden de ontsteking in de luchtwegen. De eerste stap in de behandeling van mild matig COPD is luchtwegverwijders. .

Medicamenteuze behandeling (2) Inhalatiecorticosteroïden: budesonide (Pulmicort®) fluticason (Flixotide®) beclometason (Becotide®) Combinatiepreparaten budesonide/formoterol (Symbicort®) fluticason/salmeterol (Seretide®) Orale steroïden prednison Ontstekingsremmers (inhalatiecorticosteroïden) bestrijden de ontsteking in de luchtwegen, waardoor de luchtwegen beschermd worden tegen prikkels. De combinatiepreparaten bevatten zowel een langwerkende luchtwegverwijder als een ontsteking remmer.

NHG standaard COPD (1) Medicamenteuze therapie Start met een kortwerkende bronchusverwijder: ipratropiumbromide of een 2-sympathicomimeticum Geef bij onvoldoende verbetering een andere bronchusverwijder Combineer eventueel beide soorten bronchusverwijders; verhoog bij exacerbaties tot maximumdosering De NHG richtlijnen behandeling van COPD bevat het volgende stappenplan: Klachten worden symptomatisch behandeld met bronchusverwijders. Start met een kortwerkende bronchusverwijder: ipratropiumbromide of een ß2-sympathicomimeticum Geef bij onvoldoende verbetering de andere bronchusverwijder. Combineer eventueel beide soorten bronchusverwijders; verhoog bij exacerbaties tot maximumdosering. NHG standaard COPD 2001

NHG standaard COPD (2) Medicamenteuze therapie Bij nachtelijke dyspnoe: vervang kortwerkend door langwerkend 2-mimeticum, ‘zo nodig’ kortwerkende erbij De NHG richtlijnen behandeling van COPD bevat het volgende stappenplan: Bij nachtelijke dyspnoe: vervang kortwerkend door langwerkend ß2-mimeticum, ‘zo nodig’ kortwerkende erbij NHG standaard COPD 2001

NHG standaard COPD(3) Medicamenteuze therapie Bij de meeste COPD-patiënten is de plek van starten met inhalatiecorticosteroïden onduidelijk Geef een proefbehandeling inhalatiecorticosteroïden bij patiënten die nooit gerookt hebben of die bekend zijn met astma of atopie Bij frequente exacerbaties ( ³ 3 in de voorafgaande winterperiode of 12 maanden): geef hoge dosis inhalatiecorticosteroïd De NHG richtlijnen behandeling van COPD bevat het volgende stappenplan: Inhalatiesterioden worden voorgeschreven bij patiënten met (matig) ernstig COPD aangezien ze de frequentie van de (ernstige) exacerbaties doen afnemen. NHG standaard COPD 2001

GOLD = Global Initiative in Obstructive Lung Disease 2005 Behandeling COPD volgens GOLD In de recent aangepaste richtlijnen (2005) van de GOLD is de plaats van de inhalatiesteroiden voor patienten met een FEV1 < 50% en herhaalde exacerbaties (stage III en stage IV) geindiceerd. De behandeling met ICS verlaagt het aantal exacerbaties en verbetert de kwaliteit van leven van patienten. Wat betreft de luchtwegverwijders wordt meestal geadviseerd te starten met een kort werkende b2-agonist of ipratropiumbromide, maar bij persisterende klachten of regelmatig gebruik al snel over te stappen op een combinatie van beide of een lang werkend middel. GOLD = Global Initiative in Obstructive Lung Disease 2005

Combinatie-preparaten voor COPD Symbicort® 2-agonist: formoterol Inhalatie-corticosteroïd: budesonide Dosering: 400/12 Seretide® 2-agonist: salmeterol Inhalatie-corticosteroïd: fluticason Dosering: 500/50 De combinatenpreparaten worden voor geschreven aan mensen met persisterend COPD (FEV1 <50% v.v.) Indicatie combinatiepreparaten: symptomatische behandeling van patienten met ernstig COPD (FEV1 <50% v.v) en een anamnese van herhaalde exacerbaties, die ondanks reguliere therapie met langwerkende luchtwegverwijders significante symptomen hebben. Symbicort bevat de werkzame inhalatiestoffen budesonide en formoterolfumaraatdihydraat. Symbicort bevat een ontstekingsremmer (corticosteroïd), budesonide en een luchtwegverwijder, formoterol. Seretide bevat de werkzame inhalatiestoffen fluticason en salmeterol. De ontstekingsremmer vermindert de ontsteking in de luchtwegen en beschermt tevens de luchtwegen tegen prikkels. De luchtwegverwijder zorgt er tegelijk voor dat de spieren in de luchtwegen zich ontspannen, waardoor de luchtwegen verwijden. Hierdoor zullen de benauwdheid en benauwdheidklachten afnemen.   Het verschil tussen deze twee combinatenpreparaten wordt veroorzaakt door de langwerkende luchtwegverwijder component.  Formoterol is een langwerkende luchtwegverwijder met een snelle (binnen 1-3 minuten luchtwegverwijding) werking en salmeterol is een langwerkende luchtwegverwijder die binnen 15-20 minuten luchtwegverwijding geeft (Politiek Eur Respir J 1999; 13: 988-992, palmqvist et al Eur Respir J 1997:10:2484-2489). 500/50

Meta-analyse: Alsaeedi / Sin 30% reductie in aantal exacerbaties door ICS Reductie in exacerbaties: 30% (RR 0,70, 95% C.I. 0,58 – 0,84) De behandeling van COPD leidt niet tot herstel van de normale longfunctie, maar heeft tot doel de versnelde achteruitgang van de longfunctie en de ernst van de exacerbaties te verminderen. Deze meta analyse van 6 gerandomiseerde, gecontroleerde studies laat zien dat de behandeling van inhalatiecorticosteroïden leidt tot een reductie van exacerbaties van 30%(RR 0.70; 95% CI: 0.58–0.84) vergeleken met placebo bij patiënten met stabiel COPD. Am J Med 2002;113:59-65

Effect combinaatpreparaat vergeleken met de losse componenten bij COPD patiënten Run-in Randomisatie Behandeling Bricanyl Turbuhaler 0.5 mg zo nodig (Szafranski) Budesonide/Formoterol 2 x 200/6 g bid Budesonide 2 x 200 g bid OF Orale prednisolon 30 mg ; formoterol 2 x 6 g bid (Calverley) Formoterol 2 x 6 g bid Placebo De meta-analyse van Alsaeedi heeft laten zien dat inhalatiesteroïden het aantal exacerbaties reduceert. De Szafranski en Calverley studie hebben tot doel te onderzoeken wat het effect is van het combinatiepreparaat budesonide/formoterol op de exacerbatie reductie. De studie opzet: een gerandomiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde, parallel-groep, multicentre studie die het effect van budesonide/formoterol tov de losse componenten onderzoekt gedurende 12 maanden in matig tot ernstige COPD patiënten (GOLD III en IV). Het primair eindpunt: ernstige exacerbaties en FEV1. Terbutaline 0.5 mg -0.5 1 2 3 6 9 Maand: 12 1 2 3 4 5 6 7 8 Visite: Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:74–81 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912–919

Resultaten: Effecten op ernstige exacerbaties Aantal ernstige exacerbaties /patiënt/jaar t.o.v. placebo 5 +3% –2% –5 –5 –10 –10 –12% –15 –15 –15% –20 *p<0.05 vs placebo p=0.043 form/bud vs formoterol –20 *p<0.05 vs placebo p=0.015 form/bud vs formoterol Het primair eindpunt van beide studies was het aantal exacerbaties. De combinatie budesonide/formoterol reduceert significant het aantal exacerbaties vergeleken met een langwerkende luchtwegverwijder formoterol en placebo. Dit wordt door zowel de Szafranski als de Calverley studie bevestigd, zie de bovenstaande grafieken. Van inhalatiesteroïden was al aangetoond dat ze een reductie gaven van het aantal exacerbaties. Definitie ernstige exacerbaties: gebruik van orale steroidkuren en/of antibiotica en/of hospitalisatie vanwege respiratoire symptomen. –25 –25 –24% * –24% * Szafranski et al, Eur Respir J 2003; 21:74-81 –30 –30 Calverley et al, Eur Respir J 2003; 22:912-919 form/bud 2dd 400/12 μg budesonide 2dd 400 μg formoterol 2dd 12 μg

NNT bud/form vs formoterol: behandel 2 patienten(2,1- 2,4) een jaar met bud/form en voorkom één excacerbatie in vergelijking met een behandeling met formoterol 2.4 2.1 Number needed to treat (NNT) NNT bud/form vs formoterol behandel 2 patienten(2,1- 2,4) een jaar met bud/form en voorkom een excacerbatie in vergelijking met een behandeling met formoterol Halpin DM. Evaluating the effectiveness of combination therapy to prevent COPD exacerbations: the value of NNT analysis. Int J Clin Pract 2005;59:1187–1194 Bud/form vs formoterol (Szafranski) Bud/ form vs formoterol (Calverley) Halpin DM. Int J Clin Pract 2005;59:1187–1194

Resultaten: Effecten op longfunctie 1 FEV als % van baseline 1 FEV als % van baseline form/bud 2dd 400/12 µg 115 104 formoterol 2dd 12 µg 102 budesonide 2dd 400 µg 100 110 Placebo (Bricanyl z.n.) 98 96 105 94 92 100 90 88 86 95 Resultaten van de secundaire eindpunten: Het combinatiepreparaat budesonide/formoterol heeft meer effect op de longfunctie dan budesonide [Szafranski, Calverley]. In één van deze studies was het effect van budesonide/formoterol op de longfunctie bovendien ook significant beter dan formoterol [Calverley]. p<0.001 form/bud vs Placebo en budesonide 84 p<0.001 form/bud vs placebo en budesonide p<0.001 formoterol vs placebo p=0.002 form/bud vs formoterol 82 p=0.005 budesonide vs placebo p<0.001 formoterol vs placebo 90 80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Tijd sinds randomisatie (maanden) ( Tijd sinds randomisatie (maanden) Szafranski et al, Eur Respir J 2003; 21:74-81 Calverley et al, Eur Respir J 2003; 22:912-919

Resultaten: Effecten op kwaliteit van leven *** 7.5 Verbetering op de SGRQº schaal t.o.v. placebo ***p<0.001 vs placebo p=0.014 form/bud vs formoterol p=0.001 form/bud vs budesonide **p<0.01 vs placebo *p<0.05 vs placebo **p<0.01 vs placebo *p<0.05 vs placebo 8 8 7 7 6 6 ** 3.9 ** 4.1 * 3.5 5 5 * 3.0   4 4 3 3 1.9 2 2 Resultaten secundair eindpunt, verbetering van kwaliteit van leven, gemeten middels de SGRQ, st George Respiratory questionnaire. In de Calverley studie is er een significante verbetering van de kwaliteit van leven van budesonide/formoterol tov de losse componenten. In de Szafranski studie is een significante verbetering van de kwaliteit van leven van budesonide/formoterol en formoterol tov placebo De SGRQ is de meest gebruikte kwaliteit van leven vragenlijst bij COPD.   1 1 Szafranski et al, Eur Respir J 2003; 21:74-81 Calverley et al, Eur Respir J 2003; 22:912-919 form/bud 2dd 400/12 μg formoterol 2dd 12 μg budesonide 2dd 400 μg  : minimaal verschil voor merkbare verbetering º: St Georges Respiratory Questionnaire

Conclusie studies1,2 budesonide/formoterol bij COPD Significante reductie van exacerbaties t.o.v de langwerkende luchtweg-verwijder, formoterol1,2 Verbetering van de longfunctie1,2 Verbetering van de kwaliteit van leven2 Vermindert symptomen1,2 Het is belangrijk om COPD patienten optimaal te behandelen. Het reduceren van exacerbaties bij patienten met persisterend COPD is van belang om de negatieve spiraal te doorbreken. De zojuist getoonde data laten zien dat het combinatiepreparaat budesonide/formoterol een signficante reductie geeft van exacerbaties t.o.v de langwerkende luchtwegverwijder formoterol. Daarnaast resulteert in een verbetering van kwaliteit van leven en longfunctie. 1.Szafranski et al, Eur Respir J 2003; 21:74-81 2.Calverley et al, Eur Respir J 2003; 22:912-919

Kosten effectiviteit behandeling COPD patiënten COPD patiënten met exacerbaties hebben een verhoogde morbiditeit en mortaliteit -> hogere medische kosten Gegevens RIVM: In 2004 stierven ten gevolge van COPD 3.381 mannen en 2.281 vrouwen (42,0 per 100.000 mannen en 27,7 per 100.000 vrouwen) (CBS Doodsoorzakenstatistiek). Hiermee wordt 4,1% van de totale sterfte in 2004 veroorzaakt door COPD. COPD is daarmee een van de ziekten met de hoogste sterfte in Nederland In 2004 vonden ruim 18.500 ziekenhuisopnamen plaats met COPD als hoofdontslagdiagnose (ICD-9 codes 490-492, 496; LMR): 10.228 opnamen voor mannen en 8.336 voor vrouwen. Astma kost ongeveer 313 euro per patiënt, waarvan de helft aan medicatie wordt besteed. COPD kost ongeveer 915 euro per patiënt en de belangrijkste kostenposten zijn ziekenhuisopnames, medicatie en thuiszorg.

Gevolgen van exacerbatie bij COPD? Chronische ziekte Progressief verloop: longfunctie symptomen Acute exacerbaties 2–3 per jaar frequency proportional to COPD severity  hospitalisaties  mortaliteit  HRQL  chronische achteruitgang resulteert in slechte prognose  socio-economische kosten Vestbo J. What is an exacerbation of COPD? European Respiratory Review 2004;13:6–13 Vestbo J. Eur Respir Rev 2004;13:6–13

Prijs in euro per dag Hier ziet u een vergelijkend overzicht van de prijs per dag voor Symbicort Turbuhaler en Seretide Diskus in verschillende dagdoseringen.