Laboratoriummonitoring bij Diabetes Mellitus Kor Miedema Klinisch chemisch laboratorium Isala klinieken, locatie Weezenlanden, Zwolle

Guidelines and recommendations for Laboratory Analysis in the Diagnosis and Management of Diabetes Mellitus Sacks et al, Clin Chem 2002;43:436-72. Clinical Practice Recommendations ADA, Diabetes Care, 2002, suppl.1.

Laboratorium bepalingen bij DM * Glucose in bloed * Bloed glucose meters * Glucose in urine * OGTT * Glucose meten: nieuwe ontwikkelingen * Ketonen * HbA1c * Microalbumine in urine * Jaarlijks onderzoek

Glucose: criteria voor Diabetes Mellitus (metingen in plasma!) Nuchter Post prandiaal Normaal < 6.1 mmol/l < 7.8 mmol/l DM > 7.0 mmol/l > 11.1 mmol/l (geen verschil tussen type 1 en 2) Intermediaire vormen IFG 6.1 - 6.9 mmol/l IGT 7.8 - 11.0 mmol/l

Diagnostiek van Diabetes Mellitus Beinvloeding door laboratorium * nauwkeurigheid bepaling - methode - materiaal - gebruik glycolyse remmers CAVE: reproduceerbaarheid in patient

Reproduceerbaarheid nuchtere glucose plasma (Perry et al, Diab Care 2001;24:465-471)

Juistheid en Reproduceerbaarheid (aanbevelingen NACB: bias  2.5% reproduceerbaarheid  3.3% total error  7.9%) Resultaten van de SKZL 2002 gem waarde 5.0 10.0 20.0 bias  2.5% ± 50% ± 75% ± 80% VC  3.3% ---------------------- ± 95% --------------- diagnostiek vaak dus uit meerdere resultaten

Pré- en analytische factoren * patient voorbereiding nuchter of niet * monster volbloed, plasma of hemolysaat * prikplaats capillair of veneus * glycolyseremmer zo ja, welke dan * wanneer bepalen < 30 min

Invloed diverse glycolyseremmers op glucosespiegel Glucose in plasma binnen 30’ bepalen fluoride mannose joodacetaat glyceraldehyde

Capillair volbloed of veneus plasma * invloed hematocriet: - plasmawaarden -15% hoger dan volbloed * invloed moment van prikken: - capillair 0.4 mmol/l (nuchter) tot 1.5 mmol/l (postload) hoger dan veneus

Invloed glucose load op resultaat (Parker & Yip, Florence 1999 878 patienten met diabetes, post-load) materiaal gem glucose SD capillair plasma 11.47 0.34 capillair volbloed 10.29 0.30 veneus plasma 10.90 0.33 veneus volbloed 9.70 0.29

Methoden voor glucose in bloed Definitieve methode is ID/GC-MS Clin Chem 1997;43:794-800 Ref methode is Hexokinase met onteiwitten Clin Chem 1977;23:131-9 Merendeel gebruikte methoden in Nederland zijn enzymatische analyses (HK, GOD, GLDH) N.B. YSI geeft 3-4% lagere waarden! Ann Clin Biochem 1995;32:329-31

Verschil diagnostiek en monitoring * diagnostiek: nuchter of 2 uur na belasting in plasma EN ‘niet met een BGM! * monitoring: nuchter of voor en/of 2 uur na maaltijden ‘s nachts (decentraal, ander materiaal(?), BGM’s)

Glucose meten, bij wie? * patienten met diabetes mellitus * screenen bij risico groepen en bij algemene populatie > 45 jaar * klinische populatie op intensieve insulinetherapie * patienten met ?metabool syndroom?

Screenen op diabetes mellitus type 2 * effectiviteit niet aangetoond Diab Care 2000;23:1563-80 BMJ 2001;322:986-6 * measurement of HbA1c a reasonable approach to identify treatment requiring diabetics type 2 JAMA 1996;276:1246

Voordelen van vroegdiagnostiek type 2 DM * blood glucose control is more effective in preventing the initial development of complications than in preventing progression JAMA 200;284:363-5 * lower initial glycemia at the moment of detection (of diabetes type 2) results in fewer advers clinical outcomes, suggesting active case detection programs UKPDS 61 Diab Care 2002;1410-7

Definitie metabool syndroom (ATP III) JAMA 2001;285:2486-97 man vrouw > 102 cm taille > 88 cm < 1.05 mmol/l HDL-C < 1.30 mmol/l > 1.75 mmol/l TG > 1.75 mmol/l > 6.1 mmol/l Glucose > 6.1 mmol/l 130/88 Bloeddruk > 130/88 3 van de 5 is nodig voor definitie!

Bloedglucosemeters 1) decentrale glucosebepalingen satelliet laboratoria verpleegafdelingen praktijk- of poliruimte 2) bloedglucose zelfcontrole PATIENTEN WEL voor monitoring, NIET voor diagnose

Zelfcontrole en zelfbehandeling Essentieel onderdeel hedendaagse therapie, maar * meters sterk verschillend in kwaliteit * kwaliteitsrichtlijnen niet uniform * resultaat afhankelijk van training * metercontrole essentieel voor feedback * gebrek aan interne en externe QC

Zelfcontrole, evidence based? Typr 1 diabetes: geen discussie over nut Type 2 diabetes: * slechts één overtuigende publicatie: Karter et al. Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry. Am J Med 2001;111:1-9

Kwaliteitsrichtlijnen voor BGM’s. ADA: total error < 10% range 2 - 20 mmol/l Streven is zelfs < 5% CLIA: ± 10% van referentie of ± 0.3 mmol/l ISO: 95 % van waarden binnen 15% referentie VC reproduceerbaarheid < 10% geen aanduiding hematocriet invloed In Nederland (en EU) de TNO richtlijn.

TNO-richtlijnen voor BGM’s Juistheid: 95% van waarden binnen ± 15% en r > 0.95 Reproduceerbaarheid: < 5% Interferenties: hematocriet triglyceriden temperatuur ieder afzonderlijk < 10%

Correlatie van in Nederland verkrijgbare meters met de referentiemethode

Absolute verschillen tussen BGM’s ‘te laag’ ref waarde ‘te hoog’ 4.0 - 4.9 5.0 5.4 - 6.6 7.9 - 9.6 10.0 10.7 - 13.0 11.7 - 14.6 15.0 15.8 - 19.8 15.5 - 19.7 20.0 20.9 - 26.6

Rol laboratorium bij zelfcontrole ( geen ingangscontrole noodzakelijk) * gebruik alleen TNO-goedgekeurde meters * controleer gebruik en resultaat 3-12-24-36 mnd * open spreekuur * vergelijk BGM met ‘eigen’ curve

Bevindingen bij labcontrole van BGM’s In WL nog tot 20% afkeuringen - nieuwe instructie - nieuwe meter - beide Registratieprogramma voor de controle van draagbare bloedglucosemeters Jan Theo Meeues jcth.meeues@vumc.nl

Effect juistheid op insuline-dosering Monte Carlo simulatie Clin Chem 2001:47:209-14 * bij analytische fout van 5% resulteert dit in 8-23% fouten in insuline-dosering. * bij een fout van 10% wordt dit 16-45%! Als de eis is dat 95% van de doseringen juist moet zijn, dan Total Error < 2%!

Invloed verschillende calibratie-methoden * meters gebruiken capillair volbloed, maar meten in plasma * plasma tot 15% hogere waarde dan volbloed * calibratie principes vaak onduidelijk Trend is doorgeven van PLASMA WAARDEN als ‘most physiologically relevant’ Am J Clin Path 1995;103:125-6 Clin Chem 1998;44:655-9

Zelfcontrole op andere plaatsen (ZOAP) Vingersparend effect goede motivatie, maar... * fysiologie onvoldoende onderzocht * na-ijl effect bij veranderingen > 0.1mmol/l/min * te klein monstervolume extra probleem Ongecontroleerd propageren van andere prikplaatsen een ‘kunstfout’!

Nieuwe ontwikkelingen Minimaal invasieve meters: - near infrared - laser-beam technology - radio frequency technology - raman spectroscopie Non-invasieve meters: * Gluco-Watch gebaseerd op amperometrische bepaling na iontoforese: 1 meting per 20 minuten

OGTT, weg ermee?? In de ADA criteria geen plaats voor OGTT: * niet fysiologisch * on-praktisch * niet-reproduceerbaar Niet aanbevolen voor diagnostiek! + beperkte plaats in WHO criteria + wel bij zwangerschapsdiabetes

De OGTT revisited ‘glycemic threshold for macrovascular risks lower than for microvascular disease and best detected by post-challenge levels’ Curr Opin Endocrinol Diabetes 2001;8:88-94 ‘2 hr glucose is superior o fasting glucose in assessing risk of future CVD events’ Eur Heart J 2002;16:1229-31 1267-75 Ander gebruik dan voor diagnostiek DM!

Glucose in urine * niet meer aanbevolen * toch - incidenteel case-finding * alternatief voor - vingerprik - budgettaire redenen

HbA1c - Glycohemoglobine * parameter voor metabole controle * risico parameter voor het krijgen van diabetische complicaties * behandelingsdoel bij disease management * risico parameter bij niet-diabeten voor cardiovasculaire aandoeningen

HbA1c is het condensatieproduct tussen glucose en het ß-valine van hemoglobine

Relatie HbA1c met gemiddeld glucose over de voorafgaande 6-8 weken

HbA1c - laboratorium aangelegenheden * 3 verschillende methoden - kationuitwisselingschromatografie ( HPLC van BioRad, Menarini, Tosoh) - immunoturbidimetrie (Tina-quant, Unimate, beide Roche) - affiniteitschromatografie (Primus, BioRad) * veelal harmonisatie op NGSP=DCCT getallen Elke methode meet wat anders!

Performance van HbA1c bepalingen in Nederland volgens de SKZL

Voldoen de Nederlandse HbA1c bepalingen aan de norm? (SKZL 2001, 20 methoden, 184 laboratoria) Accuracy: 4 methoden, 12 labs bias > 1.0% NB 25% labs een bias > 0.5%! Reproduceerbaarheid: 9 methoden en 76 labs een vc > 3% FDA ziet 0.5% verschil als klinisch significant Dan: VC over all < 2.0%

Risico inschatting op diabetische complicaties (DCTT curves, NEJM 1993;329:977-986)

Klinische betekenis HbA1c Uit een aantal studies blijkt dat elke % HbA1c reductie de kans op complicaties vermindert en de progressie van complicaties afremt. HbA1c: hoe lager, hoe beter NB Er is meer dan de DCCT en UKPDS!

NGSP harmonisatie berust op een netwerk van secundaire referentie labs met commerciele methoden welke zijn geharmoniseerd.

Wereldwijde IFCC Standaardisatie * referentie methode sinds midden 2001 officiele IFCC referentie * halverwege 2003 wordt nieuwe IVD richtlijn van kracht VERPLICHT FIRMA’S TOT IFCC CALIBRATIE!

IFCC Standardisatie * HbA1c éénduidig gedefinieerd als ß-N-Fructosyl hemoglobine * alle commerciele methoden kunnen worden gecalibreerd via Secundaire Ref Materialen * relatie met bestaande systemen is lineair

Consekwenties van de IFCC standardisatie * relatie Glucose vs HbA1c door nul * lagere waarden en dus andere besliscriteria DCCT IFCC normaal 4 - 6 % 3 - 4 % therapiedoel <7 % < 5.5% (6.0 of 6.5%) < 5% therapie-aanpassing > 8 % > 6%

Implementatie IFCC standaardisatie * in Nederland per firma workshops etc * internationaal via overleg met EASD IDF ADA etc * overgangsperiode van minstens 1 jaar!

HbA1c als diagnostische test voor DM?

HbA1c en nuchtere glucose Wang et al, Diab Care 2002,25:1365-1370

HbA1c als cardiovasculaire risicofactor * bij niet-diabeten aangetoond Khaw et al BMJ 2001;322:15-8 * DECODE: subdiabetic degree of glycemia increases risk of CVD * in Framingham Offspring Study bevestigd Diab Care 2002;25:977-83

EASD Boedapest 2002 * bij acute fase van een hartinfarct: plasma glucose en HbA1c zijn onafhankelijke risicofactoren voor lange termijn mortaliteit.

Jaarlijks onderzoek Nierfunctie (serum kreatinine of berekende klaring?) Micro-albuminurie Lipidenprofiel ?hsCRP?

Lipidenprofiel Natl Chol Educ Program, Adult Treatment Panel III HDL-Cholesterol > 1.2 mmol/l LDL-Cholesterol < 2.6 mmol/l Triglyceriden < 2.0 mmol/l

Wat heeft diabetes met hartziekten te maken? * ontstekingshypothese insuline heeft anti-inflammatoir en anti- atherogeen effect Diabetologia 2002;45:924-30 * ‘resistance to insulin sits like a spider in the middle of a complex web linking heart disease and diabetes’ Harvard Heart Letter, may 2002.

En hs CRP dan?? Consensus in de maak van CDC en AHA ‘use hs-CRP to test tens of millions of middle aged Americans for inflammation’ AACC Stategies, september 2002 voor primaire preventie CVD en stroke: risk assesment aanbevolen vanaf 20ste met l.o. en om de vijf jaar lipidenprofiel en glucose Circulation 2002;106:388

Samenvattend * glucosebepaling in laboratoria: kleinere bias * glucosebepalingen: vaker bij niet-diabeten * BGM’s: nog steeds niet goed genoeg * ZOAP: baat het niet, dan schaadt het wel * HbA1c: IFCC standaardisatie grote invloed * Diabetes en CVD: een gezamenlijke aanpak?