Wie ben ik? Dr. Filip Adriaens RUGent 1972 - 1979 Opleiding Kinderkliniek UZ Gent 1979 - 1984 Kinderarts Mariaziekenhuis Poperinge sinds 1985 Sinds fusie tot Jan Yperman lid van de associatie kinderartsen 057/34.31.00 filip.adriaens@yperman.net Onze tijd is beperkt, dus een heel beknopte voorstelling. Ik ben Filip Adriaens en op het beeld ziet U beknopt mijn curriculum en mijn contactgegevens. Ik breng U vanavond een topic uit de pneumologie.

Wie is hij? °11/12/1843, 27/05/1910 Huisarts 1867 – 1885 °11/12/1843, 27/05/1910 Huisarts 1867 – 1885 Hoogleraar a/d Universiteit Berlijn vanaf 1885 Mag ik om te starten Uw geheugen even op de proef stellen? Eerst Uw fotografisch geheugen, dan Uw historisch geheugen. Hij scheelt wel 550 jaar met Jan Yperman. Een collega van U, die het tot hoogleraar schopte en dit vooral dankzij zijn ontdekking uit 1882 waarover we het vanavond hebben.

=>Nobelprijs 1905<= Robert Koch 1876: Bacillus anthracis ~ miltvuur 1882: ontdekking van de tuberkelbacil -> tuberculine: “entstof” , diagnosticum =>Nobelprijs 1905<= 1883 :Vibrio Cholerae 1885: Professor Hygiene Berlijn Belangrijke bijdragen omtrent 1896: Runderpest (Z-Africa) 1898: Malaria, Plague 1904: Babesia, Trypanosoma en tick-borne spirochaetosis (Lyme) Maar hij ontdekte meer: hij legde het verband tussen miltvuur en zijn verwekker Hij ontdekte de vibrio cholerae Hij leverde belangrijke bijdragen omtrent meerdere infectieziekten In 1882 ontdekte hij de tuberkelbacil als verwekker van tuberculose. Als hoogleraar werkte hij hierop verder en ontwikkelde de tuberculine. Oorspronkelijk was dit als entstof bedoeld maar voldeed hiervoor niet. Als diagnosticum blijft de tuberculine-test na meer dan 100 jaar nog overeind. Robert Koch kreeg hiervoor in 1905 de nobelprijs fysiologie en geneeskunde

Diagnostiek en behandeling LTBI bij kinderen Diagnostiek en behandeling Vanavond beperken we ons tot diagnose en behandeling van latente tuberculose infectie bij kinderen Dr. F. Adriaens

Mycobacterium Tuberculosis Even een familiefoto: Mycobacterium tuberculosis-kolonies op kweekplaat

Zuurvaste bacillen Onder de microscoop na kleuring

Zuurvaste bacillen Nog wat uitvergroot: de zuurvaste staafjes

Diagnose van TBC infectie Mantoux test PPD purified protein derivative Proteine(precipitaat) van de tuberkelbacil bekomen door filtratie van warmte-gedesactiveerde culturen van Mycobacterium tuberculosis. 2 IU per 0,1 ml RT-23 Intracutane inspuiting Aflezen na 72 uur. Positieve reactie 2 à 12 weken na infectie = delayed type hypersensitivity (T-lymfocyten) De primaire diagnostische benadering van TBC is de Mantoux PPD is specifieker voor de detectie van TBC dan het originele tuberculin van Koch, dat bekomen was door koken van kulturen van tuberkelbacillen. Nu gebruiken we een precipitaat van proteinecomponenten van kultuurfiltraten. Hierdoor worden grote carbohydraatantigenen verwijderd. Tuberculine wordt gecommercialiseerd in een concentratie van 2 I.E. per 0,1 ml voor intracutane injectie. Het resultaat wordt afgelezen na 72 uur. De reactie is niet meteen na besmetting positief. Het is een vertraagde T-lymfocyten gemedieerde overgevoeligheidsreactie

Tuberculin PPD RT23 SSI (Econophar) 1 x 1,5 ml 2 TE/0,1 ml    € 16,44 10 x 1,5 ml 2 TE/0,1 ml    € 85,64 1 x 5 ml 2 TE/0,1 ml    € 29,79 10 x 5 ml 2 TE/0,1 ml    € 175,62 1 x 1,5 ml 10 TE/0,1 ml    € 33,29 10 x 1,5 ml 10 TE/0,1 ml  € 218,79 Na eerste gebruik 28 dagen houdbaar bij +2° tot +8°C. Op de belgische markt is er maar één produkt beschikbaar. De prijs is vrij hoog, de verpakking meestal te groot gezien ze 15 testdosis bevat die maar 4 weken houdbaar zijn in de koelkast.

Mantoux plaatsen De Mantoux moet correct geplaatst worden. We spuiten intradermaal, er verschijnt een duidelijke papel (peau d’orange volgens de fransen)

Mantoux plaatsen Intradermaal: zichtbare papel 2 IU = 0,1 ml Ervaren personeel Goede immobilisatie (Emla patch) 2 IU = 0,1 ml Externe zijde van de voorarm als < 5 jr Volaire zijde van de voorarm als > 5 jr Dit vergt enige oefening of ervaring en bij kinderen bovendien een goede immobilisatie. De betrouwbaarheid van de test na Emla-patch is niet gegarandeerd / nog in onderzoek. De correcte plaats is de volaire zijde van de voorarm. Bij kinderen onder de 5 jaar hoort ze op de externe zijde van de voorarm.

Mantoux aflezen Fout: Het erytheem wordt gemeten. Correct: enkel de induratie wordt gemeten. Palpatie Balpenmethode Niet de roodheid maar de induratie is essentieel voor de interpretatie. Men stelt ze vast op de tast of met een balpen.

Mantoux aflezen Voor de balpenmethode beweegt je de balpen volgens de lijnen centripetaal en noteer je waar de weerstand toeneemt.

Hoe groot moet de induratie zijn? > 5 cm, > 10 cm, > 15 cm De specificiteit en de sensitiviteit worden verhoogd door de individuele patient in te delen in drie groepen volgens risico-niveau. (CDC guidelines) Hoe groot moet de induratie zijn? Alle antwoorden zijn correct in de juiste context. De bedoeling is de betrouwbaarheid van de test te verhogen door de patienten in te delen in 3 groepen volgens risico.

Criteria voor positiviteit > 5 mm HIV-positieve personen Recent contact met open TBC RX suggestief voor TBC Behandeld met immunosuppressiva of corticosteroïeden Zuigeling van een contact met open TBC De test is positief bij induratie groeter dan 5 mm indien het een AIDS patient betreft Na recent contact met TB Indien de RX suggestief is voor TB Als het een patient betreft onder immunosuppressie Indien het om een baby gaat van iemand die recent in contact was met open TBC

Criteria voor positiviteit > 10 mm Allochtonen uit landen met hoge prevalentie en minder dan 5 jaar verblijf in België Allochtonen die binnen de laatste 5 jaar naar een thuisland met hoge prevalentie zijn gereisd. Kinderen jonger dan 4 jaar Kinderen waarvan de ouders tot een hoog risicogroep behoren (Aids, IV drug user, gevangenen, alcoholiekers, kansarmen, allochtonen) De grens voor positiviteit verschuift naar 10 mm Bij allochtonen uit hoog risicogebieden die minder dan 5 jaar in België verblijven of die er in de loop van de laatste 5 jaar verbleven Bij kinderen jonger dan 4 jaar En bij kinderen waarvan de ouders een hoog risico lopen zoals …

2001 Ter illustratie van de hoog risico gebieden een plaatje dat ik U zelf laat ontdekken

Criteria voor positiviteit >15 mm Kinderen (en volwassenen) zonder risicofactor Bij alle patienten die niet in de vorige opsomming voorkwamen is de interpretatiegrens 15 mm.

Mantoux vals positief Kruisreactie met atypische mycobacteriën: hoe lager prevalentie van TBC hoe meer vals positieven door atypische mycobacteriën. Na BCG (zelden groter dan 10 – 15 mm) Transiënt erytheem (meestal < 48 u) Verkeerde interpretatie Maar pas op: De Mantoux kan vals positief zijn. Er bestaat namelijk kruisreactie met atypische mycobacteriën Na BCG is de Mantoux zeker gedurende 10 jr positief Door verkeerde interpretatie kan ze vals positief zijn, dus laat ze niet door de ouders aflezen maar doe het zelf.

De kans dat een positieve THT reactie effectief overeenstemt met een tuberculose infectie [we spreken van positieve predictieve waarde (PPW) ] is laag in landen met een lage prevalentie van tuberculose zoals België. Bij een prevalentie van 5% heeft een mantoux een positief predictieve waarde van 75% als hij groter is dan 15 mm en slechts van 50% als hij groter is dan 5 mm. Bij een prevalentie van 50% ligt de positief predictieve waarde onafhankelijk van de gehanteerde grens steeds boven 95%.

Mantoux vals negatief Tijdens incubatieperiode (tot 10 weken) Ernstige systemische vorm (miliaire of meningitis) Ondervoeding, immunodeficiëntie, intercurrente virale infectie, corticotherapie Anergie: na vaccinatie met geattenueerde vaccins, HIV-infectie, maligniteit. Niet correct geplaatste test (ervaring), niet correct bewaarde PPD, niet correct aflezen. De Mantoux kan ook vals negatief zijn als ze te vroeg wordt geplaatst In geval van een ernstige systemische infectie Door een aantal factoren bij de gastheer waardoor zijn afweer is afgenomen Onthouden we ook de anergie na vaccinatie met levend geattenueerde vaccins En opnieuw door fouten bij het plaatsen van de test, bij het bewaren van de tuberculine en bij het aflezen van het resultaat

Welke kinderen testen? Alle kinderen met een klinisch vermoeden van TBC Alle kinderen met een recent contact met TBC Alle kinderen uit hoog endemische gebieden recent in België aangekomen en nog niet gescreend (internationale adoptie, vluchtelingen, migranten) Alle gehospitaliseerde kinderen ouder dan 6 maand ( in sommige ziekenhuizen ) met pulmonaire klachten Wie moet getest worden? Elke patient waarbij we de ziekte vermoeden Elk kind dat recent contact had met TBC Elk kind afkomstig uit een gebied met hoge prevalentie dat recent in België is aangekomen en nog niet gescreend werd Sommige ziekenhuizen testen alle opgenomen kinderen ouder dan 6 maand. Buiten de grootsteden lijkt een beperking tot kinderen met pulmonaire klachten logischer

Betere opsporingsmethodes? In het genoom van M. tuberculosis codeert het RD1-segment voor de vorming van twee antigenen die quasi specifiek zijn voor M. tuberculosis (*): Early Secretory Antigenic Target 6 (ESAT6) Proteïne 10 van cultuurfiltraat (CFP10) Kunnen we niet beter, betrouwbaarder testen? We kunnen gebruik maken van 2 voor Mycobacterium Tuberculosis zeer specifieke antigenen die door het RD1-segment van zijn genoom gecodeerd worden nl ESAT6 en CFP10. Deze antigenen komen niet voor in het BCG-vaccin en ook niet bij aspecifieke mycobacteriën.

Elispot en Quantiferon TB Gold gebruiken deze RD1-antigenen (ESAT-6 en CFP-10): Door deze eiwitten in contact te brengen met T-lymfocyten van de patient zullen deze T-cellen aangezet worden tot de productie van gamma-interferon wat door een ELISA-test aan het licht wordt gebracht. Deze antigenen kunnen in vitro T-lymfocyten van de patiënt stimuleren tot productie van y-interferon. Deze productie kan met Elisa-techniek aangetoond worden.

Elispot en Quantiferon TB Gold Blijven negatief na BCG Blijken gevoeliger bij immunosuppressie Blijken gevoeliger bij jonge kinderen Moeten nog uitgebreid getoetst worden Worden voor het ogenblik in geen enkel Belgisch laboratorium uitgevoerd en de analyse wordt niet terugbetaald door de sociale zekerheid. Zo bestaan reeds 2 commerciële labokits die: Negatief blijven na BCG Gevoeliger zijn bij immunosuppressie en bij jonge kinderen Maar wel nog uitgebreider getoetst moeten worden en in België nog niet ter beschikking zijn wegens niet terugbetaald

Wat na contact met TBC Geen infectie Infectie (30 – 50%) 5 % snel progressieve ziekte (primaire TBC) 5 % late ziekte (reactivatie TBC) 90 % latente infectie (LTBI) Na contact met TBC evolueert slechts 90 % van de geïnfecteerde patiënten naar latente infectie.

LTBI = asymptomatische status na infectie Alvorens te behandelen RX thorax face; indien < 5 jr ook profiel Klinisch onderzoek op extrapulmonale TBC Sputum (kleuring en kultuur) indien Positieve RX HIV-negatief met persisterende respiratoire tekens HIV-positief met respiratoire klachten Deze asymptomatische status na infectie noemen we latente TB infectie. Alvorens een patient als dusdanig te behandelen moet actieve infectie uitgesloten worden door radiografie van de thorax; indien jonger dan 5 jaar ook steeds een profiel-opname Klinisch onderzoek op extramulmonale TBC Sputumonderzoek is enkel nodig Indien de radiografie positief is Indien respiratoire klachten persisteren bij een HIV negatieve patient En in geval van respratoire klachten tout court bij HIV positieve patienten Het sputum wordt bij kinderen bekomen door nuchtere maagtubage.

Behandeling van LTBI Voorkomt 60 tot 80 % TB-reactivatie Vormt in landen met een lage incidentie een belangrijke bijdrage tot de eliminatie van TB Indien < 4 jr grotere kans op evolutie naar actieve tuberculose => Belangrijke contaminatie (bvb ouder met caverne) en < 4 jr noodzaakt volledige work-out (maagtubage, bronchoscopie, CT)

Behandeling van LTBI INH of Isoniazide 10 mg/kg/dag (max 300 mg) gedurende 9 maand 6 maand ook OK maar min doeltreffend Indien HIV-pos 12 maanden

Behandeling van LTBI - alternatief INH 20 mg/kg (max 900 mg) 2 x/week – toegediend onder supervisie van een zorgverlener gedurende 9 maand INH 10 mg/kg/dag (max 300 mg/dag) + Rifampicine 15 mg/kg/dag (max 600 mg/dag) gedurende 3 maand (Brits en Frans Protocol)

Behandeling van LTBI Ideaal 9 maand, 6 maand wordt ook aanvaard Het totaal aantal dosissen wordt ingenomen, een “iets langere periode” wordt aanvaard. 9 maand = 270 dosissen 6 maand = 180 dosissen

Isoniazide = INH Nicotibine® 300 mg 30 deelbare tabletten voor 2,78 € Geen siroop Voor lagere dosis magistrale gelullen, 60 per voorschrift Poeder kan gemengd met choco, confituur of yoghourt in een lepel. Wel nooit aan de zuigfles toevoegen!

INH nevenwerkingen Zijn zeldzaam bij kinderen Depressie van hematopoiese Rash Stijging van leverenzymen - Hepatitis Optische neuritis Perifere neuropathie (pyridoxine = preventief) Discrete verstoring van CZS-functie Medicamenteuze interacties: phenytoin , erythromycine ,  antacida, sufentanil .

INH extra indicatie Recent contact met open TBC Negatieve Mantoux Negatieve oppuntstelling < 5 jr R/ 2 maand INH erna Mantouxcontrole > 5 jr R/ geen behandeling, Mantoux na 2 maand

VRGT contactgegevens Provinciale gezondheidsinspectie (48 u) Dr. Ruud Mak tel. 050/445070, fax 050/342869 e-mail ruud.mak@wvc.vlaanderen.be Vlaamse Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding http://www.vrgt.be/