FEMKE KLOUWER COASSISTENT CHIRURGIE WATERLANDZIEKENHUIS MEI 2013 Het ideale interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen FEMKE KLOUWER COASSISTENT CHIRURGIE WATERLANDZIEKENHUIS MEI 2013

Inhoud PICO Huidige situatie Zoekstrategie Resultaten Bespreking 2 artikelen Conclusie en discussie Referenties Vragen Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

PICO Patiënt: patiënten met een rectumcarcinoom die in aanmerking komen voor chirurgie met neoadjuvante chemoradiatie Interventie: interval > 6 weken Controle: interval < 6 weken Outcome: Primair: complete pathologische respons, tumor- of lymfeklier downstaging Secundair: peri- en postoperatieve complicaties Interval ook afhankelijk van studiedesign Uitleggen waarom complicaties belangrijk zijn Kort wachten; weinig tijd voor somatisch herstel na CRT Lang wachten; mogelijk meer kans op postoperatieve complicaties door postradiatie fibrose, weefselfragiliteit, radiotherapie geïnduceerde weefselzwelling en locale ontsteking. Daardoor ook peroperatief lastiger. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Huidige situatie Aan de hand van aanvullende beeldvorming wordt TNM-stadiëring van het rectumcarcinoom verricht¹ Indicatie chemoradiatie²: cT4 tumoren (tumorinvasie in andere organen/structuren en/of perforatie van het viscerale peritoneum) Als een positieve CRM (circumferential resection marge) wordt verwacht ≥4 voor tumor positief verdachte lymfeklieren (cN2) Subgroep van distale cT1-3N0 tumoren waar lokale excisie wordt nagestreefd. Belangrijk ‘downgrading’ effect op tumor door CRT³ Post-operatief bepalen van tumorregressie¹ T1 tumorinvasie tot in submucosa T2 tumorinvasie tot in muscularis propria T3 tumorinvasie tot in subserosa of in niet geperitonealiseerde pericolische of perirectale weefsels T4 tumorinvasie in andere organen of structuren en/of perforatie van het viscerale peritoneum   N0 géén lymfekliermetastasen N1 metastasen in 1 tot 3 regionale lymfeklieren N2 metastasen in 4 of meer regionale lymfeklieren Mx afstandsmetastasen-status kan niet worden beoordeeld M0 geen afstandsmetastasen M1 afstandsmetastasen Bij patiënten bij wie een positieve circumferentiële resectie marge (CRM) verwacht kan worden of bij wie 4 of meer klieren tumor positief lijken te zijn, heeft de combinatie van een radiotherapieschema met een dosis van 45-50 Gy (in fracties van 1.8-2 Gy) met chemotherapie de voorkeur. Bij alle andere patiënten wordt een kort schema met 5 fracties van 5 Gy geadviseerd. Het is aannemelijk dat tumorregressie de kans op het ontwikkelen van een lokaal recidief of recidief op afstand verlaagt en de prognose verbetert. Er is geen uniforme manier van het bepalen van tumorregressie; bovendien is de reproduceerbaarheid van de systemen op zijn hoogst matig. Vooralsnog hebben deze systemen geen onafhankelijke prognostische waarde, in tegenstelling tot positieve circumferentiële marges. Wel lijkt het aan te bevelen om een uitspraak te doen over het al dan niet aanwezig zijn van enige regressie, met name ook vanwege eventuele vervolgtherapie. Uit praktische overwegingen wordt een systeem voorgesteld met 3 classificaties: geen regressie, regressie en complete response Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Zoekstrategie Oncoline: Cochrane library: Pubmed: Advies: interval tussen chemoradiatie en operatie in verband met tumor downgrading, geen uitspraak over duur interval Cochrane library: Geen resultaten met betrekking tot duur interval tussen chemoradiatie en chirurgie Pubmed: Search: rectal neoplasms [MeSH] AND chemoradiotherapy [MeSH] Operation [MeSH] OR surgery [MeSH] Interval* OR timing* OR time* Cochrane: heel veel onderzoek, voor deze PICO geen relevante resultaten Pubmed: limits: afgelopen 5 jaar. Alles gezocht in tiab om recente resultaten ook te verkrijgen TME = totale mesorectale excisie ook geïncludeerd, (TEM = transanale endoscopische microchirurgie) Eerst gezocht op RCT’s of reviews: geen RCT’s, geen reviews (in grote recente reviews over neoadjuvante chemoradiatie bij rectumcarcinoom: “the correct time interval between the end of neoadjuvant radiochemotherapy and the following surgical therapy has yet to be determined”. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Resultaten 236 artikelen: geen relevante RCT’s of reviews Meerdere recente retrospectieve studies, één kleinere prospectieve studie 4. Selectie twee recente retrospectieve studies (n= 1593) en (n=356), toepasbaar op Nederlandse situatie. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer. Br J Surg. 2013 Mar 27. Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and TME for locally advanced rectal cancer on pathologic response and oncologic outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

© 2013 British Journal of Surgery Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Methodes 2 Inclusie: Primaire uitkomst: Secundaire uitkomst: Alle patiënten in Nederland die tussen januari 2009 en december 2011 ivm een primair rectumcarcinoom TME ondergingen na CRT Primaire uitkomst: Pathologische status na CRT ypT0N0 Secundaire uitkomst: Pathologische status na CRT ypT0-1N0 Tumor downstaging Lymfeklier downstaging Complicaties binnen 30 dagen postoperatief Mortaliteit 30 dagen postoperatief Exclusiecriteria: patiënten die TME ondergingen ivm ongunstig pathologische respons bij in eerste instantie opzet tot locale excisie (vanwege niet beschikbaar zijn van seperate data PA-uitslag) Patiënten waarvan lymfeklierstatus niet was geregistreerd Patiënten die TME na TEM ondergingen Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Resultaten 2 Mediane interval tussen CRT en chirurgie: 14 weken (na start CRT) met een range van 6-85 weken. Overall pCR rate van 13,5% (215 uit 1593 patiënten) Tabel 1: Cumulatieve complete pathologische respons (pCR) ratio Uitleggen: dat houdt in dat bij een conventioneel schema van ongeveer 5 weken CRT dat 7 weken na einde CRT is. Vertellen over baseline characteristics; verschillen in percentage M1 (hoe langer het interval, hoe meer) en cT4 tumoren (hoe meer, hoe langer het interval) en daarmee gepaard gaand dus ook percentages van addionele resecties e.d. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Resultaten 2 Verdeling patiënten in vier subgroepen Interval < 13 weken Interval 13-14 weken Interval 15-16 weken Interval > 16 weken Geen significante verschillen in lymfeklier downstaging, 30-dagen morbiditeit of 30-dagen mortiliteit. In de multivariabele logistic regression analyse was een interval van 15-16 weken na start CRT onafhankelijk geassocieerd met een hoger percentage pCR. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Artikel 2 © 2012 Annals of Surgical Oncology Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Methodes 5 Inclusie: alle patiënten die opgenomen zijn in een Belgische database die tussen januari 2000 en december 2009 neoadjuvante CRT kregen ivm lokaal gevorderd, niet-metastatisch rectumcarcinoom. Alle TME-procedures werden standaard 6-8 weken na einde CRT gepland, variaties alleen om planningstechnische redenen. Uitkomsten: Pathologische status pre- en postoperatief (volgens TNM-stadiëring) Postoperatieve anastomose lekkages Duur van ziekenhuisopname postoperatief Ziektevrij interval Mortaliteit Alle TME procedures werden standaard 6-8 weken na einde CRT gepland en varieerde alleen om plantechnische redenen Het interval werd niet beïnvloed door TN-stadium, dreigende pCR (positive circumferential resection marge) of klinische tumorrespons. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Resultaten 5 Geïncludeerde patiënten werden in twee groepen verdeeld: Interval van ≤ 7 weken tussen CRT en operatie Interval van > 7 weken tussen CRT en operatie Baseline characteristics vergelijkbaar Geen significante verschillen in morbiditeit, duur ziekenhuisopname of mortaliteit Significant verschil in pCR (lang 34.8% vs. kort 24.4% p=0.034) Korte interval: 201 patiënten; mediaan 44 dagen range 28-49 dagen. Lange interval: 155 patiënten; mediaan 54 dagen range 50-103 dagen. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Resultaten 5 Significant verschil in ziektevrije 5-jaars overleving (lang 83% lang vs. 73% kort. p=0,026) Ook de kanker-gerelateerde 5-jaars overleving verschilde significant (91% lang vs. 83% kort. p=0,046) Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Conclusie Er zijn duidelijke aanwijzingen dat een langer interval na neoadjuvante CRT geassocieerd is met een grotere kans op complete pathologische tumorrespons Verlengen van het interval tot 10-11 weken na einde CRT zou de hoogste kans op pCR geven Er is mogelijk een positieve invloed op de ziektevrije 5-jaars overleving Verlengen van het interval is veilig met betrekking tot morbiditeit, mortaliteit en duur ziekenhuisopname Twee RCT’s zijn aan het includeren: National Institutes of Health (interval tussen 6-24 weken) en Surgical Timing after radiotherapy for rectal cancer trial (STARRCAT-trial) met vergelijking interval 6 of 12 weken. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Discussie Veel potentiële bias door retrospectieve studiedesigns Op enkele punten tegenstrijdigheid met eerder gepubliceerde onderzoeken Geen antwoord op wat het ideale interval is; RCT’s nodig voor meer betrouwbaardere benadering Het geheel roept ook veel vragen op over nieuwe mogelijkheden met betrekking tot behandelregimes Artikel 1 Veel bias door retrospectieve studiedesign (tumorspecifieke gedragingen bepalen mede het interval, bv tumorprogressie vereist ingrijpen en goede respons uitstel van chirurgie). Bias door exclusie van patiënten die niet tot operatie over zijn gegaan. Selectiebias door exclusie van patiënten met incomplete data Artikel 2 Bias door retrospectieve studiedesign (auteurs hopen dat deze niet op de voorgrond zullen staan doordat ze planning van logistieke factoren hebben laten afhangen). Wat tegenstrijdige literatuur (kleine retrospectieve studies) Hoe lang moeten we nu precies wachten? Geheel roept extra vragen op mbt mogelijkheden chemotherapie regime tijdens intervalperiode Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Referenties 1: Oncoline. Richtlijnen oncologische zorg. www.oncoline.nl 2: Sloothaak DAM, Geijsen DE. Optimal time interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery for rectal cancer. Br J Surg. 2013 Mar 27. 3: Dhadda AS, Zaitoun AM, Bessel EM. Regression of rectal cancer with radiotherapy with or without concurrent capecitabine – optimising the timing of surgical resection. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009; 21: 23-31. 4: Garcia-Aguilar J, Smith DD et al, Optimal timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a multicenter, nonrandomized phase II prospective trial. Ann Surg Oncol. 2011 July. 254(1):97-102. 5: Wolthuis AM, Penninckx F. Impact of interval between neoadjuvant chemoradiotherapy and TME for locally advanced rectal cancer on pathologic response and oncologic outcome. Ann Surg Oncol. 2012 Sep; 19(9):2833-41 . 6: Martin ST, Henegan HM. Systematic review and meta-analysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy fo rectal cancer. Br J Surg 2012; 99: 918-928. Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Vragen? Bedankt voor jullie aandacht! Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Aanvullende Baseline Characteristics 2 Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Intervaldistributie 5 Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013

Resultaten 5 Interval tussen chemoradiatie en chirurgie bij rectumcarcinomen mei 2013