BASAAL PLUS insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2 De volgende stap als basale insuline + orale medicatie niet meer voldoende is

Inhoud ‘Glycemic memory’ UKPDS DCCT/EDIC ADVANCE en ACCORD ADA/EASD consensus statement Het basaal PLUS concept Klinische studie met het basaal PLUS concept De OPAL studie

Vetweefsel (grote adipocyten) Hyperinsulinemie INSULINE Vetweefsel (grote adipocyten) vrije vetzuren (FFA) ontstekings-factoren (TNF, IL-6, etc) adiponectine inflammatie Insuline gevoeligheid pancreas Insuline effect Insuline deficiëntie spierweefsel Glucose opname Insuline resistentie lever Glucose afgifte lipotoxiciteit TG afgifte glucosetoxiciteit Schematische weergave van de processen die een rol spelen bij het ontwikkelen van hyperglycemie bij diabetes mellitus type 2. Door nog onvoldoende verklaarde endocriene en inflammatoire veranderingen in het abdominale vetweefsel leidt abdominale obesitas tot insulineresistentie. Het abdominale vet verandert van structuur (toename grootte van adipocyten) en functie, waardoor het abdominale vetweefsel van een inerte opslagplaats voor energie verandert in een actief endocrien orgaan. De ontstekingsfactoren die hierbij vrijkomen zorgen, tezamen met een verminderde adiponectine productie, voor een verminderde insuline gevoeligheid  insulineresistentie In eerste instantie vangt de pancreas deze insulineresistentie op door een verhoogde insulinesecretie  hyperinsulinemie. Op deze manier wordt de insulineresistentie primair gecompenseerd. Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie over de tijd  insulinedeficiëntie. Beide processen (insulineresistentie en insulinedeficiëntie) leiden uiteindelijk tot een verhoging van de bloedglucoseconcentratie  hyperglycemie. Deze verhoogde bloedglucoseconcentratie leidt vervolgens weer tot een verdere verslechtering van de functionaliteit van de bètacellen  glucosetoxiciteit. Hierdoor ontstaat een neerwaartse spiraal die leidt tot een verdere deregulatie van de glucosehomeostase. Hyperglycemie

Afname beta-cel functie Ongecontroleerde hyperglycemie Verstoorde glucose homeostase: diabetes mellitus type 2 DIAGNOSE 350 300 250 200 150 100 50 Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie ↓ bèta-cel functie → ↓ insulinesecretie Post-prandiale glycemie Glucose (mmol/ltr Nuchtere glycemie 250 200 150 100 50 Insulineresistentie beta-cel functie (%) Relatieve Verkregen:1,2 Insulineresistentie ↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels Insuline level Afname beta-cel functie Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie Schematische weergave van de processen die optreden bij diabetes mellitus type 2. De middelste figuur geeft aan wat er gebeurt op het niveau van de pancreas: er is een toename van insulineresistentie (meestal als gevolg van een verhoogd lichaamsgewicht of BMI). Als reactie hierop (om dit te compenseren) gaat de pancreas meer insuline aanmaken: de insulinesecretie neemt toe. Op deze manier wordt de insulineresistentie gecompenseerd, met als gevolg dat de bloedglucose toch goed onder controle blijft (zoals weergegeven in de bovenste figuur). Op een gegeven moment is de pancreas niet meer in staat om in de extra vraag naar insuline te voorzien, met als gevolg een geleidelijke (maar onomkeerbare) achteruitgang van de insulinesecretie. Dit betekent dus dat uiteindelijk ook de type 2 patiënt volledig insulineafhankelijk wordt. De verminderde insulinesecretie leidt tot een verstoring van de glucosehuishouding. Eerst loopt de prandiale bloed/plasma glucosewaarde op, later gevolgd door de nuchtere. Als deze waarden een bepaald punt overschrijden, leidt dit tot klachten en (dus) tot de diagnose diabetes mellitus. Zonder adequate behandeling zullen de glucosewaarden blijven oplopen, met alle gevolgen voor de micro- en macrovasculaire complicaties van dien. Hierbij is het belangrijk te bedenken dat de macrovasculaire complicaties veelal jaren eerder ontstaan en al (te) ver gevorderd kunnen zijn op het moment dat met adequate medicamenteuze interventies wordt gestart. 1. Gerich JE. Contributions of insulin-resistance and insulin-secretory defects to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56. 2. Weyer C, et al. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1999;104:787–94. 3. Dailey G. New strategies for basal insulin treatment in type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2004;26:889-901. MACRO ↑ complicaties Klinische MICRO ↑ -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Jaar 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

Intensieve behandeling: UKPDS Effect van intensieve behandeling bij Diabetes Mellitus type 2 (DMT2) Behandeldoel: FPG < 15 mmol/L Standaard Intensief Follow-up 10 jaar (gem. 17 jr) 4209 nieuwe DMT2 (1998) 25% reductie micro 16% reductie macro (p=0,052) Gerandomiseerde fase (10 jr) 3227 patiënten follow-up HbA1c 7,9% resp 8,5% FPG 8,9 resp 9,9 mmol/L Behandeldoel: FPG < 6 mmol/L Intensief Eindpunten: Elk diabetesgerelateerd eindpunt, diabetesgerelateerde sterfte, alle sterfte, myocard infarct, beroerte, perifeer arterieel vaatlijden, microvasculaire complicaties) Eerdere publicaties van de UKPDS studie hebben aangetoond dat intensieve glycemische controle bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met DMT2 leidt tot een significante risicoreductie op het ontwikkelen van microvasculaire complicaties (zoals een reductie van 25% voor het risico op retinopathie) en een trend naar een risicoreductie op macrovasculaire complicaties.1 In september 2008 is de follow-up studie van de UKPDS gepubliceerd.2 Na beëindiging van de interventiestudie op 30 september 1997, was het de bedoeling alle patiënten nog 10 jaar extra te volgen in de follow-up studie. Bij aanvang van deze follow-up periode was de uitgangswaarde van het HbA1c in de internsief behandelde groep lager dan in de conventionele groep: 7,9% versus 8,5%. Datzelfde geldt voor de uitgangswaarde voor de nuchtere plasmaglucose waarde: 8,9 mmol/L versus 9,9 mmol/L.2 Tijdens de follow-up periode werden alle patiënten behandeld volgens de dan geldende richtlijnen en behandeldoelen. Gedurende de eerste 5 jaar van de follow-up werden de patiënten jaarlijks gezien, daarna via vragenlijsten. 2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589. Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

Geglycosileerd Hemoglobine (%) Intensieve behandeling: UKPDS Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2 10 9 8 7 P = 0.01 P = 0.14 P = 0.82 P = 0.84 P = 0.99 P = 0.71 Conventionele therapie Geglycosileerd Hemoglobine (%) Sulfonylureum–insuline Het verschil in interventiestrategie (conventioneel versus intensief) leidt na de gerandomiseerde fase van de UKPDS (1997) tot een significant verschil in HbA1c. Na de gerandomiseerde fase van de studie werden alle patiënten volgens de dan geldende normen behandeld. Dit betekend dat ook voor de oorspronkelijke ‘conventionele groep’ het behandeldoel en de therapie werden verscherpt. Dit heeft tot gevolg dat er gedurende de follow-up periode geen verschil in behandelstrategie meer bestaat tussen de beide groepen en dat het gemiddelde HbA1c na 5 jaar follow-up periode identiek is.1 Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589. 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

Intensieve behandeling: UKPDS Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2 Microvasculaire complicaties 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 P = 0.01 P = 0.001 Hazard ratio Het verminderde risico op microvasculaire complicaties uit de oorspronkelijke interventiefase van de UKPDS (1997) blijft ook in de follow-up periode behouden (2007), ondanks het feit dat er in deze 10 jaar follow-up geen verschil in HbA1c meer bestaat.1 Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589. 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

Intensieve behandeling: UKPDS Effect van intensieve behandeling bij Diabetes mellitus type 2 Myocard infarct 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 P = 0.01 P = 0.001 Hazard ratio De verbeterde glycemische controle gedurende de gerandomiseerde 10 jaar van de UKPDS geeft een niet significante risicoreductie van 16% op het krijgen van macrovasculaire complicaties (1997). Aan het einde van de 10 jaar follow-up is er echter wel een significante risicoreductie ontstaan op het ontwikkelen van macrovasculaire complicaties (diabetes gerelateerde sterfte, totale sterfte en hartinfarct).1 Blijkbaar is een verschil in glycemische controle in de oorspronkelijke interventiefase van de studie verantwoordelijk voor een risicoreductie 10 jaar later. Dit fenomeen noemen we ‘glycemic memory’ of ‘legacy effect’. Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589. 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

← Identiek in behandeling → Intensieve behandeling: UKPDS ‘Glycemic memory’ 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 P = 0.01 ← Verschil in behandeling → Conventionele therapie Sulfonylureum–Insuline ← Identiek in behandeling → Geglycosileerd Hemoglobine (%) ‘Glycemic memory’ Een mogelijke verklaring voor de ‘glycemic memory’ zou het ontstaan van intracellulaire ‘advanced glycated endproducts’ (AGE) kunnen zijn. De geleidelijke accumulatie van deze ‘advaced glycated endproducts’ speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van micro- en macrovasculaire complicaties en is een proces dat niet snel te veranderen is. Aan de ene kant betekent dit dat behaalde winst in glycemische controle zich pas na enkele jaren uitbetaalt in risicoreductie op macrovasculaire complicaties, aan de andere kant betekent dit ook dat (te) laat ingrijpen onvoldoende effect genereert. Met andere woorden: “De eerste klap is een daalder waard”. Wat we in het begin van het ziekteproces laten liggen wat betreft glycemische controle, kan later niet snel meer worden ingehaald. Het is dus zaak om zo snel mogelijk beginnen met het nastreven van strikte glycemische controle. Holman R.R., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589. 5 10 15 20 25 Jaren na randomisatie Holman et al. N Engl J Med 2008; 359:1577-1589

Intensieve behandeling: ADVANCE ‘Glycemic memory’ Macrovasculaire events in voorgeschiedenis NEE  relatieve risicoreductie 14% (CI [4 – 23]) JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [–10 – 16]) Microvasculaire events in voorgeschiedenis: NEE  relatieve risicoreductie 11% (CI [2 – 19]) JA  relatieve risicoreductie 4% (CI [–16 – 21]) Dat corrigeren van het lopende ziekteproces moeilijker is dan ingrijpen voordat complicaties zich hebben aangediend, blijkt ook uit de ADVANCE studie.1 Uit een analyse van subgroepen in de ADVANCE studie blijkt dat bij patiënten zonder microvasculaire complicaties in de voorgeschiedenis een strikte glycemische controle leidt tot een significante relatieve risicoreductie van 11% (95% betrouwbaarheidsinterval 2-19%) op het primaire eindpunt (een samenstelling van belangrijke micro- en macrovasculaire events).1 Diezelfde constatering kan worden getrokken wanneer wordt gekeken naar de aan- of afwezigheid van macrovasculaire complicaties Ook uit deze resultaten kunnen we concluderen dat niet te lang moet worden gewacht met het nastreven van een goede glycemische controle en dus niet pas in te grijpen op het moment waarop micro- of macrovasculaire complicaties zich reeds hebben gemanifesteerd. Patel A. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients in type 2 diabetes. The ADVANCE trial. N Engl J Med 2008; 358:2560-2572. Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

Intensieve therapie beter Standaard therapie beter Intensieve behandeling: ACCORD ‘Glycemic memory’ Intensieve therapie beter 0.6 1.0 1.4 Voorgaand cardiovasculair event Standaard therapie beter Hazard Ratio P waarde 0.04 0.03 Geglycosileerd hemoglobine baseline ≤ 8.0 > 8.0 Totaal Ja Nee Eenzelfde conclusie kan worden getrokken uit de ACCORD studie.1 Bij patiënten zonder voorafgaand cardiovasculair event of bij patiënten met een baseline HbA1c ≤ 8% geeft strikte glycemische controle een significante risicoreductie wat betreft de primaire parameter. Bij patiënten in een meer vergevorderd stadium van het ziekteproces (aanwezigheid van cardiovasculaire events in het verleden of HbA1c > 8%) is dit positieve effect van een strikte glycemische controle niet meer aan te tonen.1 Gerstein H. et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study group. N Engl J Med 2008; 358:2545-2559. Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559

Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering 100 Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline + OAD 9 8 ß-cel functie (%) HbA1c (%) 7 6 5 Ondanks het bestaan van ‘glycemic memory’ blijkt het in de praktijk moeilijk om de therapie tijdig te intensiveren. De traditionele benadering voor verlaging van het bloedglucose bij patiënten met diabetes mellitus type 2 bestaat uit een opeenvolging van leefstijlinterventie, orale medicatie en een combinatie van orale medicatie en insulinetherapie (met of zonder orale bloedglucoseverlagende middelen). Deze strategie resulteert meestal in steeds terugkerende glycemische deregulering, waarbij het wordt getolereerd dat het HbA1c van de patiënt (ver) boven het behandeldoel ligt alvorens de volgende stap wordt genomen. Dit geleidelijk afbuigen van ´de zaagtand´ naar boven, maakt het steeds lastiger of onmogelijk om de bloedglucosewaarde van de patiënt binnen de normoglycemische range te krijgen. Heine RJ et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. BMJ 2006; 333:1200-1204 diagnose Tijd (jaren) ß-cel functie HbA1c Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204

Percentage patiënten zonder Tijd tot start insulinetherapie (jaren) Uitstel insulinetherapie 100 80 60 Percentage patiënten zonder insulinetherapie (%) 40 HbA1c ≥ 8% 20 HbA1c ≥ 9% Dat het tijdig intensiveren van de therapie in de dagelijkse praktijk in veel gevallen niet gebeurt, blijkt ondermeer uit deze recente retrospectieve cohortanalyse met behulp van de THIN database (The Health Improvement Network) in de UK. Hierin werd aangetoond dat 50% van de patiënten met diabetes type 2, die onvoldoende onder controle waren op hun bestaande orale bloedglucose verlagende medicatie (bepaald door een HbA1c > 8%), pas na 4,9 jaar startte met insulinetherapie. Zelfs als de definitie van glycemische deregulatie wordt opgerekt naar een HbA1c grens van 9% blijft 50% van de patiënten gemiddeld gedurende 4,2 jaar onvoldoende onder controle voordat insulinetherapie wordt geïnitieerd. Opvallend was dat dit uitstel van insulinetherapie onafhankelijk was van de aan- of afwezigheid van microvasculaire complicaties. De winst in de vermindering van het aantal complicaties zat vooral in een reductie van het aantal microvasculaire events  14% (p=0,01). A. Rubino et al. Delayed initiation of subcutaneous insulin therapy after failure of oral glucose-lowering agents in patients with Type 2 diabetes: a population-based analysis in the UK. Diabetic Medicine 24 (12) , 1412–1418. 1 2 3 4 5 6 Tijd tot start insulinetherapie (jaren) Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418

Inhoud ‘Glycemic memory’ UKPDS DCCT/EDIC ADVANCE en ACCORD ADA/EASD consensus statement Het basaal PLUS concept Klinische studie met het basaal PLUS concept De OPAL studie Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572

ADA/EASD consensus statement Lower levels of glycaemia at the time of initial therapy are associated with lower A1C levels over time and decreased long-term complications Early addition of insulin therapy in patients who do not meet target goals ADA/EASD consensus statement Pleidooi voor vroeg inzetten insulinetherapie Mede op basis van landmark studies zoals de UKPDS, als hiervoor beschreven, pleit de recent verschenen ADA/EASD consensus statement ook voor het vroegtijdig inzetten van insulinetherapie om maar zo vroeg mogelijk effectief in te kunnen grijpen in het ziekteproces.1 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Indeling medicatie volgens ADA/EASD Tier 1: well-validated core Step 1: initial therapy Lifestyle to decrease weight and increase activity 1.0-2.0 Broad benefits Insufficient for most within first year Metformin 1.0-2.0 Weight neutral GI side effects, contraindicated with renal insufficiency Step 2: additional therapy Insulin 1.5-3.5 No dose limit, rapidly effective, improved lipid profile One to four injections daily, monitoring, weight gain, hypoglycemia, analogues are expensive Sulfonylurea 1.0-2.0 Rapidly effective Weight gain, hypoglycemia (especially with glibenclamide or chlorpropamide) Tier 2: less well validated TZDs 0.5-1.4 Improved lipid profile (pioglitazone), potential decrease in MI (pioglitazone) Fluid retention, CHF, weight gain, bone fractures, expensive, potential increase in MI (rosiglitazone) Op basis van criteria zoals effectiviteit in bloedglucose verlagend effect, veiligheid en verdraagbaarheid, gebruiksgemak, kosten en extraglycemische effecten is in de ADA/EASD consensus statement een onderscheid gemaakt tussen medicatie in Tier 1 (‘well-validated core therapy’) en Tier 2 (‘less well-validated therapy’).1 Andere groepen medicatie, zoals de DPP-4 remmers, zijn niet bij een van deze twee Tiers van voorkeursmedicatie ingedeeld vanwege het mindere of gelijke bloedglucose verlagend effect ten opzichte van medicatie uit Tier 1 of 2 en/of de beperking in klinische data of relatieve kosten.1 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. GLP-1 agonists 0.5-1.0 Weight loss Two injections daily, frequent GI side effects, long-term safety not established, expensive Other therapies DPP-4 inhibitor 0.5-0.8 Weight neutral Long term safety not established, expensive Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

intensivering insuline Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD Tier 1: “well validated core therapies” Leefstijl + metformine + intensivering insuline Bij diagnose: Leefstijladvies + metformine Leefstijl + metformine + 1dd basale insuline 1) Sulfonylureumderivaten anders dan glybenclamide (glyburide) of chlorpropamide Leefstijl + metformine + SU-derivaat1 STAP 1 STAP 2 STAP 3 Tier 2: “less well validated therapies” Leefstijl + metformine + Pioglitazone Geen hypoglycemie Oedeem/hartfalen, Botverlies Leefstijl + metformine + Pioglitazone SU-derivaat1 De interventies uit Tier 1 (‘well-validated core therapies’) vormen de best onderbouwde, meest effectieve en meest kosteneffectieve strategie om de glycemische behandeldoelen te bereiken.1 Het algoritme zoals beschreven in Tier 1 verdient de voorkeur voor de meeste patiënten met diabetes type 2.1 De Tier 1 behandelalgoritme bestaat uit de volgende stappen: STAP 1: leefstijlinterventie + metformine Aangezien bij de meeste patiënten met diabetes type 2 leefstijlinterventie niet instaat zijn een goede glycemische controle te geven of te behouden, wordt aanbevolen na diagnose, gelijktijdig met leefstijlinterventie, te starten met metformine therapie. STAP 2: toevoegen eenmaal daags basale insuline of sulfonylureumderivaat Als leefstijlinterventie en de maximaal getolereerde dosering metformine onvoldoende instaat zijn een goede glycemische controle te geven, dient (binnen 2-3 maanden) een tweede medicatie toegevoegd te worden. Met name bij patiënten met een HbA1c ≥ 8,5% verdient het toevoegen van eenmaal daags basale insuline de voorkeur. STAP 3: starten of intensiveren insulinetherapie Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. Leefstijl + metformine + GLP-1 agonist2 Geen hypoglycemie Misselijkheid/overgeven Leefstijl + metformine + Basale insuline 2) Onvoldoende klinische ervaring voor vertrouwen over veiligheid Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD Metformine + bewegen / dieet HbA1c  7% Toevoegen SU goedkoop Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds meest effectief Indien hypo´s dan dosering verlagen Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Continueer insuline- behandeling Controleer HbA1c elke 3 maanden JA HbA1c <7% na 2-3 maanden? Dit overzichtsschema geeft de consensus weer van de ADA/EASD betreffende de behandeling van type 2 diabetes, gebaseerd op het bereikte HbA1c.1 Als leefstijlinterventie en de maximaal getolereerde dosering metformine onvoldoende instaat zijn een goede glycemische controle te geven, dient (binnen 2-3 maanden) een tweede medicatie toegevoegd te worden. Met name bij patiënten met een HbA1c ≥ 8,5% verdient het toevoegen van eenmaal daags basale insuline de voorkeur.1 Het toevoegen van een basale insuline aan orale bloedglucose verlagende middelen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 resulteert in een effectieve behandeling van de basale hyperglycemie. Hierdoor wordt niet alleen de nuchtere bloedglucose genormaliseerd maar worden (indirect) ook de postprandiale glucosepieken aangepakt. Welke basale insuline hierbij de voorkeur verdient, wordt mede bepaald door de mate van hypoglycemie. In tegenstelling tot andere bloedglucose verlagende medicatie is er geen maximale dosering insuline waarboven geen therapeutisch effect meer verwacht mag worden.1 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. NEE Unlike the other blood glucose-lowering medications, there is no maximum dosis of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur. Insulin analogues with longer, nonpeaking profiles decrease the risk of hypoglycemia modestly compared with NPH, and analogues with very short durations of action reduce the risk of hypoglycemia compared with regular insulin Bewerkt naar: Nathan et al. Nathan DM, et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Waarom starten met een basale insuline? Ongecontroleerde hyperglycemie HbA1c 8% Controle basale hyperglycemie HbA1c 6,5% Basale hyperglycemie: ± 2% HbA1c 15 Postprandiale hyperglycemie: ± 1% HbA1c 15 10 10 Bloedglucose (mmol/L) Bloedglucose (mmol/L) 5 5 Normaal HbA1c 5% Normaal HbA1c 5% De rationale achter de voorkeur voor het toevoegen van een basale insuline aan de bestaande orale medicatie, zoals in de ADA/EASD richtlijnen, kan gevonden worden in deze analyse van professor Riddle. Uitgaande van een HbA1c van 5% bij gezonde personen, zal het HbA1c bij ongecontroleerde type 2 patiënten verhoogd zijn tot bijvoorbeeld 8% De verhoging van het HbA1c (in dit geval met 3%) komt met name door een verhoging van de basale hyperglycemie, dus door een verhoogde nuchtere bloedglucose. Hierdoor gaat de patiënt al ongecontroleerd en met een te hoge bloedglucose de dag in, waardoor het gehele glucoseprofiel op een hoger niveau komt te liggen Een mathematische berekening heeft uitgewezen dat ongeveer tweederde van de totale hyperglycemie wordt veroorzaakt door een ongecontroleerde basale hyperglycemie, en een derde door de postprandiale pieken Het is dus zaak eerst de basale hyperglycemie aan te pakken en onder controle te krijgen (eerst dient de nuchtere bloedglucose goed onder controle gebracht te worden). Hierdoor worden de pieken indirect ook aangepakt: het totale glucoseprofiel komt immers op een lager niveau te liggen De mate van glycemische controle van een basale insuline ten opzichte van twee andere insuline regimes (driemaal daags maaltijdinsuline en tweemaal daags gemengde insuline) bij patiënten die onvoldoende onder controle zijn met orale medicatie, is onderzocht in de 4T studie. Riddle M. The Treat-To-Target trial and related studies. Endocr Pract 2006; 12:71-79. 06:00 12:00 18:00 24:00 06:00 06:00 12:00 18:00 24:00 Tijd van de dag (uur) Tijd van de dag (uur) Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12:71-79

Werkingsprofiel insuline Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insulinepreparaten Schematische weergave van de werkingsprofielen van de verschillende humane en analoge insuline preparaten.1 De basale insulinepreparaten verschillen substantieel in hun farmacodynamisch profiel: Insuline glargine is relatief piekloos en blijkt de langste en meest stabiele werkingsduur te hebben. Insuline detemir heeft een werkingsduur die toeneemt met hogere doseringen. De werkingsduur en de piek van insuline detemir liggen ergens tussen die van insuline glargine en NPH insuline in. NPH insuline heeft een duidelijke piek in het werkingsprofiel en de farmacokinetiek van NPH insuline kan nogal wisselen. McMahon G. et al. Intention to Treat – Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761. McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761 McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761

Hypoglycemie events per 100 patient-jaren Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2 Hypoglycemie events per 100 patient-jaren 3500 3000 2500 2000 1500 1000 NPH Insuline glargine T1DM p=0.004 tussen behandelingen 6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF) 200 150 100 50 T2DM p=0.021 tussen behandelingen “Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the risk of hypoglycemia modestly compared with NPH insulin.1 Analyse van de data van 11 trials op patiëntniveau (n=5074) waarbij insuline glargine and NPH zijn vergeleken. De figuur geeft de associatie weer tussen het HbA1c percentage en het aantal bevestigde hypoglycemieën (bloedglucose < 3,6 mmol/L). Hypoglycemic rates zijn geanalyseerd middels negatieve binomiale regressie.2 Voor elk HbA1c percentage was het aantal hypoglycemieën lager bij het gebruik van insuline glargine dan bij NPH insuline: 9,1% (p<0,05) lager voor alle symptomatische hypoglycemische events, 26,6% (p<0,05) lager voor bevestigde hypoglycemische events en 30,0% (p=0,08) voor ernstige hypoglycemieën.2 Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. Mullins P, et al. Negative binomial meta-regression analysis of combined glycosylated hemoglobin and hypoglycemia outcomes across eleven Phase III and IV studies of insulin glargine compared with neutral protamine Hagedorn insulin in type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2007;29:1607−19 6 7 8 9 10 HbA1c (LOCF) Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD (1) Metformine + bewegen / dieet HbA1c  7% Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Indien hypo´s dan dosering verlagen Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Continueer insulinebehandeling. Controleer HbA1c elke 3 maanden HbA1c < 7% na 2-3 maanden? JA NEE Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor lunch, diner en slapen gaan. Dit overzichtsschema geeft de consensus weer van de ADA/EASD betreffende de behandeling van type 2 diabetes, gebaseerd op het bereikte HbA1c.1 Als de nuchtere bloedglucose onder controle is, maar het HbA1c >7%, dan is het tijd om ook een maaltijdinsuline te introduceren. Hierbij is het niet noodzakelijk in 1x een volledig basaal/bolus regime (viermaal daags regime) te geven, maar kan de maaltijdinsuline ook stapsgewijs worden geïntroduceerd: het basaal PLUS regime.1 Het basaal PLUS regime betekent dat in eerste instantie 1 injectie snelwerkend insuline wordt gegeven bij die maaltijd die de grootste glycemische problemen geeft. Hiertoe wordt de bloedglucose gemeten voor de lunch, het diner en het slapen. Vervolgens wordt een injectie snelwerkend maaltijdinsuline toegevoegd volgens onderstaand schema: Bloedglucose voor de lunch te hoog  geef maaltijdinsuline bij het ontbijt Bloedglucose voor diner te hoog  geef maaltijdinsuline bij de lunch Bloedglucose voor het slapen te hoog  geef maaltijdinsuline bij het diner Hierbij kan worden gestart met 4 eenheden maaltijdinsuline, waarna de dosering elke 3 dagen wordt verhoogd met 2 eenheden tot de streefwaarde voor de postprandiale bloedglucose is bereikt (<10 mmol/L). Indien wordt gestart met het gebruik van maaltijdinsuline wordt aanbevolen te stoppen (of eerst te minderen) met SU-derivaten. Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. BG voor lunch te hoog: + snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en + 2E /3d) BG voor diner te hoog: + snelwerkend insuline bij lunch (start ± 4E en + 2E / 3d) BG voor slapen te hoog: + snelwerkend insuline bij diner (start ± 4E en + 2E / 3d) Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Behandeling DMT2 volgens ADA/EASD (2) Metformine + bewegen / dieet HbA1c  7% Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Indien hypo´s dan dosering verlagen Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L Continueer insulinebehandeling. Controleer HbA1c elke 3 maanden HbA1c < 7% na 2-3 maanden? JA NEE Als de nuchtere BG binnen het titratiedoel ligt, controleer BG voor lunch, diner en slapen gaan. BG voor lunch te hoog: + snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4E en + 2E /3d) BG voor diner te hoog: + snelwerkend insuline bij lunch (start ± 4E en + 2E / 3d) BG voor slapen te hoog: + snelwerkend insuline bij diner (start ± 4E en + 2E / 3d) Het basaal PLUS regime betekent dat in eerste instantie 1 injectie snelwerkend insuline wordt gegeven bij die maaltijd die de grootste glycemische problemen geeft.1 Indien dit na 2-3 maanden onvoldoende controle geeft (het HbA1c is nog steeds >7%) wordt een tweede injectie maaltijdinsuline toegevoegd bij 1 van de 2 overige maaltijden. Indien nodig kan dit vervolgens nogmaals uitgebreid worden met een derde injectie maaltijdinsuline tot een volledig basaal/bolus regime. Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. JA HbA1c < 7% na 3 maanden? NEE Voeg 2e en 3e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale BG Als HbA1c blijvend > 7% is, controleer BG 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan

Basaal PLUS maakt individuele aanpassing mogelijk Maaltijdinsuline bij ontbijt Maaltijdinsuline bij diner 12 10 8 Bloedglucose (mmol/l) Patiënt B 6 Patiënt A 4 Elke patiënt heeft zijn eigen patroon wat betreft het consumeren van maaltijden gedurende de dag, afhankelijk van leeftijd, nationaliteit en leefstijl. Dit betekent dus ook dat voor elke patiënt het dagelijkse bloedglucoseprofiel verschillend kan zijn. Het basaal PLUS regime maakt het mogelijk de intensivering van de insulinetherapie hierop aan te passen en te individualiseren. De maaltijdinsuline wordt geïntroduceerd bij de voor de patiënt grootste maaltijd van de dag, aangezien het de verwachting is dat deze maaltijd de grootste postprandiale hyperglycemie geeft.1,2 Monnier L, Colette C. Addition of rapid-acting insulin to basal insulin therapy in type 2 diabetes: indications and modalities. Diabetes Metab. 2006 Feb;32(1):7-13. Review. Raccah D, et al. When basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus is not enough--what next? Diabetes Metab Res Rev 2007;23(4):257–64. 08:00 12:00 16:00 20:00 0:00 04:00 08:00 Tijd van de dag 1. Monnier L, Colette C. Diabetes Metab. 2006 Feb;32(1):7-13. 2. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23(4):257–64.

Voorbeeldschema Basaal PLUS regime Pas de dosering aan op bg 2 uur na de maaltijd  + 2 E per 3 dagen 3 Voor diner te hoog Pas de dosering aan op bg 2 uur na de maaltijd  + 2 E per 3 dagen Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij lunch toe 5 Voor slapen te hoog Pas de dosering aan op bg 2 uur na de maaltijd  + 2 E per 3 dagen Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij diner toe 4 Voeg ± 4 E snelwerkend insuline bij ontbijt toe 2 Voor lunch te hoog Dit schema geeft een schematisch samenvatting van de stappen bij het intensiveren van de insulinetherapie volgens het ‘consensus statement’ van de ADA/EASD.1 STAP 1 is de introductie van eenmaal daags basale insuline(analoog). Er wordt gestart met 10 eenheden en vervolgens elke 3 dagen met 2 eenheden opgehoogd tot de nuchtere bloedglucose tussen de 4-7 mmol/L is. STAP 2 is de introductie van 1 injectie (snelwerkende) maaltijdinsuline bij de maaltijd met de grootste glycemische excursie. Als na STAP 1 de nuchtere bloedglucose binnen het titratiedoel is gebracht, maar de ‘overall’ glycemische controle nog niet optimaal (HbA1c > 7%), wordt op 3 momenten de bloedglucose bepaald: voor de lunch, voor het diner en voor het slapen. Het moment van injecteren van de maaltijdinsuline wordt bepaald aan de hand van het volgende schema: Bloedglucose voor lunch te hoog  voeg maaltijdinsuline toe bij ontbijt Bloedglucose voor diner te hoog  voeg maaltijdinsuline toe bij lunch Bloedglucose voor slapen te hoog  voeg maaltijdinsuline toe bij diner Als richtlijn kan gestart worden met ongeveer 4 eenheden maaltijdinsuline. STAP 3 betreft het ophogen van de dosering maaltijdinsuline op basis van de postprandiale bloedglucosewaarden (bloedglucose 2 uur na de maaltijd). De dosering wordt elke 3 dagen opgehoogd met 2 eenheden tot het titratiedoel is bereikt (bloedglucose < 9 mmol/L). In STAP 4 en STAP 5 wordt dit vervolgens verder uitgebouwd met een tweede en eventueel derde injectie maaltijdinsuline. Nathan D.M., et al. Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and ajustment of therapy. Diabetologia 2009; 52:17-30. Ontbijt Lunch Diner Basale insuline 1 4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 Op basis van ADA/EASD behandelrichtlijnen. Nathan et al. Diabetologia 2009; 52:17-30.

Basaal PLUS regime Wanneer moet de eerste maaltijdinsuline worden ingezet? Een maaltijdinsuline dient te worden toegevoegd indien: NBG onder controle (4-7 mmol/L), maar HbA1c >7% NBG onder controle, maar PPBG consequent te hoog Onacceptabel vaak of ernstige hypoglycemieën gedurende titratie basale insuline Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe (4 IE) Start met de grootste maaltijd Een maaltijdinsuline dient te worden toegevoegd indien: NBG onder controle (4-7 mmol/L), maar HbA1c >7% NBG onder controle, maar PPBG consequent te hoog Onacceptabel vaak of ernstige hypoglycemieën gedurende titratie basale insuline Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe (4 IE): Start met de grootste maaltijd Nathan DM, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006;29:1963–72. Nathan DM, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: update regarding thiazolidinediones: a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2008;31:173–5. Raccah D, et al. When basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus is not enough--what next? Diabetes Metab Res Rev 2007;23(4):257–64. NBG = nuchter bloedglucose PPBG = post-prandiaal bloedglucose Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:1963–72. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173–5. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257−64. 1. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2006;29:1963–72. 2. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31:173–5. 3. Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007;23:257−64.

Inhoud ‘Glycemic memory’ UKPDS DCCT/EDIC ADVANCE en ACCORD ADA/EASD consensus statement Het basaal PLUS concept Klinische studie met het basaal PLUS concept De OPAL studie

Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij ontbijt (N=162) Basaal PLUS behandeling bij DMT2 De OPAL studie Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij grootste maaltijd (N=154) 393 DMT2 met: LANTUS (27-30 U/day) OAD (metformine ± SU) HbA1c 7,3% FPG 6,8 mmol/L Follow-up 24 weken Insuline glargine 1dd + 1x insuline glulisine bij ontbijt (N=162) Doel: HbA1c ≤ 6,5% FBG ≤ 5,5 mmol/L 2hr PPBG ≤ 7,5 mmol/L De OPAL studie is een van de eerste studies waarbij de effectiviteit en veiligheid van het basaal PLUS regime is onderzocht bij patiënten met diabetes type 2. Multnationale, multi-centrum, gerandomiseerde, open studie bij 393 patiënten met diabetes mellitus type 2, onvoldoende onder controle met eenmaal daags insuline glargine (Lantus®) plus orale bloedglucose verlagende medicatie. Na gemiddeld 2 jaar insulinetherapie is bij aanvang van de studie de nuchtere bloedglucose onder controle (gemiddeld 6,8 mmol/L), maar het HbA1c niet (meer) onder de 7% (gemiddelde 7,3%). Dit betekent volgens het basaal PLUS concept het moment voor de introductie van een injectie maaltijdinsuline. Onderzocht werd of het toevoegen van een enkele injectie insuline glulisine (Apidra®) toegevoegd bij het ontbijt of de grootste maaltijd een vergelijkbare verbetering van de glycemische controle geeft. Lankisch M.R., et al. Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185. Primaire parameter: Afname in HbA1c percentage ten opzichte van baseline (non-inferiority) Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185 Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

Bloedglucose (mmol/l) Opal studie De 8-punts bloedglucose profielen + 200 180 160 140 120 100 * 11.1 10.0 8.9 7.8 6.7 5.6 C 176.4 + 180.3 Tijdstip van injectie 163.4 * 161.7 + 144.8 128.7 169.6 121.3 149.6 153.3 117.6 138.0 139.7 120.2 109.6 114.3 2h post-diner 2h post-lunch 2h post-ontbijt Nuchter 03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd 200 180 160 140 120 100 * 11.1 10.0 8.9 7.8 6.7 5.6 D Tijdstip van injectie + 180.3 Bloedglucose (mg/dl) 161.1 196.4 159.9 Bloedglucose (mmol/l) 141.0 128.5 159.8 161.0 120.3 119.0 146.4 135.6 128.6 132.5 117.3 109.0 * 2h post-diner 2h post-lunch 2h post-ontbijt Nuchter 03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd 200 180 160 140 120 100 11.1 10.0 8.9 7.8 6.7 5.6 E Tijdstip van injectie 198.7 Achtpunts bloedglucoseprofielen bij aanvang van de studie (baseline) en aan het eind van de 24 weken observatieperiode na 1x injectie van insuline glulisine bij het ontbijt (C), lunch (D) of avondeten (E). Lankisch M.R., et al. Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185. 166.6 168.9 172.1 149.1 160.6 128.9 156.1 118.3 144.2 142.2 106.9 133.8 122.8 109.4 108.1 2h post-diner 2h post-lunch 2h post-ontbijt Nuchter 03.00 uur Prelunch Prediner Bedtijd Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

Opal studie De gemiddelde HbA1c reductie 7,4 7.3 7.2 † † 7.1 7.0 † 6.9 30,7% bereikt HbA1c ≤ 6,5% Insuline glulisine dosering: 4,6  11,2 U/dag (o) 5,0  12,0 U/dag (m) Insuline glargine dosering: 30,9  32,4 U/dag (o) 26,5  26,9 U/dag (m) Gewichtsneutraal: 89,7  90,7 kg (o) 89,4  90,3 kg (m) 7,4 7.3 7.2 7.1 7.0 6.9 6.8 6.7 0.0 † 7.35 7.32 7.29 HbA 1c (%) 7.03 6.99 6.94 Afname in HbA1c percentage in de totale groep (‘overall’) en in de beide afzonderlijke behandelgroepen (‘ontbijtgroep’ respectievelijk “hoofdmaaltijdgroep’). Het toevoegen van 1 enkele injectie insuline glulisine geeft een significante afname van het HbA1c ten opzichte van baseline tot onder de 7%. In totaal behaald 30,7% van de patiënten een HbA1c < 6,5%. Hierbij maakt het niet uit of de injectie glulisine toegediend wordt bij de grootste maaltijd of het ontbijt. De dosering insuline glargine blijft gelijk (of neemt slechts marginaal toe) tijdens de studie (waardoor de nuchter bloedglucose nagenoeg constant blijft gedurende de studieperiode) , terwijl de dosering insuline glulisine wel toeneemt. Ondanks de verbeterde glycemische controle blijft het lichaamsgewicht nagenoeg onveranderd (voor beide groepen). Lankisch M.R., et al. Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185. Overall Ontbijt groep Hoofdmaaltijd Ontbijtgroep Hoofdmaaltijdgroep Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185

Events per patiëntjaar Opal studie Aantal hypoglycemieën Events per patiëntjaar 6 5 4 3 2 1 0.27 0.01 3.69 0.52 0.04 2.72 Bevestigd† Ernstig Bevestigd nachtelijk† p=0.314 p=0.191 p=0.176 Ontbijtgroep Hoofdmaaltijdgroep Hypoglycemieën kwamen even vaak voor in beide behandelgroepen.1 Overall, bevestigde hypoglycemieën kwamen in een vergelijkbaar aantal voor in de “ontbijtgroep” (34,2%) als in de ‘hoofdmaaltijdgroep” (37,1%). Dit komt overeen met een aantal van 2,72 respectievelijk 3,69 bevestigde hypoglycemieën per patiëntjaar. Bevestigde, ernstige hypoglycemieën kwamen in een vergelijkbaar aantal voor in de “ontbijtgroep” (0,5%) als in de ‘hoofdmaaltijdgroep” (2%). Dit komt overeen met een aantal van 0,01 respectievelijk 0,04 bevestigde, ernstige hypoglycemieën per patiëntjaar. Bevestigde, nachtelijke hypoglycemieën kwamen in vergelijkbaar aantal voor in de “ontbijtgroep” (8,2%) als in de “hoofdmaaltijdgroep” (12,2%). Dit komt overeen met een aantal van 0,27 respectievelijk 0,52 bevestigde, nachtelijke hypoglycemieën per patiëntjaar. Lankisch M.R., et al. Introducing a simplified approach to insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of two single-dose regimens of insulin glulisine plus insulin glargine and oral antidiabetic drugs. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185. Hypoglycemieën †Bloedglucose ≤60 mg/dL (3.3 mmol/L) Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185 Lankisch et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2008; 10:1178-1185 31

Basaal PLUS regime Optimaliseer de dosering basale insuline Samenvatting Optimaliseer de dosering basale insuline Bepaal de grootste maaltijd van de dag Voeg 1 injectie maaltijdinsuline toe bij die grootste maaltijd Staak het gelijktijdig gebruik van SU-derivaten (en andere producten die de insulineproductie stimuleren) 5. Titreer de dosis maaltijdinsuline om het behandeldoel te bereiken 6. Voeg, indien nodig, een tweede of derde maaltijdinsuline toe Het basaal PLUS regime is eenvoudig te implementeren en te intensiveren: Stap 1: Optimaliseer de dosering basale insuline.1 Stap 2: Bepaal de grootste maaltijd van de dag. Dit kan gedaan worden door middel van het monitoren van reprandiale, bedtijd of 2-uur postprandiale bloedglucosewaarden, waarbij bepaald wordt welke maaltijd de grootste postprandiale hyperglycemie geeft.1,2 Stap 3: Voeg 1 injectie maaltijdinsuline glulisine toe bij die grootste maaltijd.2,3 Stap 4: Staak het gelijktijdig gebruik van SU-derivaten (en andere producten die insulineproductie stimuleren).2 Stap 5: Titreer de dosis maaltijdinsuline m.b.v. preprandiale, bedtijd of 2-uurs postprandiale bloedglucosewaarden om het behandeldoel te bereiken .1,4 Stap 6: Voeg, indien nodig, een tweede of derde maaltijdinsuline toe, wanneer de HbA1c waarden niet binnen het gestelde doel zijn na 3–6 maanden.2 Raccah D, et al. When basal insulin therapy in type 2 diabetes mellitus is not enough--what next? Diabetes Metab Res Rev 2007;23(4):257–64. Edelman S, et al. A practical approach for implementation of a basal-prandial insulin therapy regimen in patients with type 2 diabetes. Osteopath Med Prim Care 2007;1:9. Hirsch I.B., et al. A Real-World Approach to Insulin Therapy in Primary Care Practice. Clinical Diabetes 2005;23:78–86. Halbron M, et al. Insulin therapy for type 2 diabetes: premixed or basal-prandial? Diabetes Metab. 2007;33(4):316–20. 32