Melphalan treatment in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia MC Petti et al Br J Haemat 2002, 116,

Diagnose MMM Leuco-erythroblastisch bloedbeeld Leuco-erythroblastisch bloedbeeld Geen monocytose Geen monocytose Traandruppel erythrocyten Traandruppel erythrocyten Splenomegalie Splenomegalie Dry tap Dry tap Biopt: toegenomen reticuline fibrose met abnormale proliferatie van megakaryocyten Biopt: toegenomen reticuline fibrose met abnormale proliferatie van megakaryocyten J. Laszlo, Polycytaemia Vera Study Group, seminars in hematology, 1975 J. Laszlo, Polycytaemia Vera Study Group, seminars in hematology, 1975

beloop Heterogeen beeld Heterogeen beeld Overleving maanden tot decaden Overleving maanden tot decaden Therapie beïnvloedt overleving niet Therapie beïnvloedt overleving niet Alleen therapie indien Alleen therapie indien * symptomatische splenomegalie * symptomatische splenomegalie * anemie * anemie * leuco-of trombocytose * leuco-of trombocytose

behandeling Transfusies Transfusies Splenectomie Splenectomie androgenen androgenen Cytostatica Cytostatica * busulfan * busulfan * hydrea * hydrea

Melfalan Alkylerend middel Alkylerend middel Immuunmodelerend effect door Immuunmodelerend effect door selectieve remming T suppressor cellen selectieve remming T suppressor cellen Goed verdragen Goed verdragen

onderzoek opeenvolgende patiënten 104 opeenvolgende patiënten Primaire myelofibrose Primaire myelofibrose Tenminste 1 van de volgende criteria Tenminste 1 van de volgende criteria - Milt > 5 cm - Transfusie afhankelijk of Hb < 10 g/dl - Leuco > 20 - trombo > 1000

WHO < 3 Kreatinine < 176 bilirubine < 34 bilirubine < 34 Pt werden 2 maanden voor start van de studie ingesteld op danazol 200 mg/dag of prednison 0,25 mg/kg/dag. prednison 0,25 mg/kg/dag.

Onderzoek: behandeling Melfalan 2,5 mg 3 keer per week Melfalan 2,5 mg 3 keer per week Als geen respons na 3 maanden: dosis verhogen tot 2,5 mg/dag. Als geen respons na 3 maanden: dosis verhogen tot 2,5 mg/dag. Medicatie werd voortgezet totdat een recidief optrad Medicatie werd voortgezet totdat een recidief optrad

Respons criteria CR: Milt niet palpabel Milt niet palpabel Hb > 12 g/dl Hb > 12 g/dl 4 > leuco leuco < > trombo trombo < 450

PR: PR: > 50% verbetering in minstens 1 klinische en hematologische parameter, die voor de start van de behandeling afwijkend was > 50% verbetering in minstens 1 klinische en hematologische parameter, die voor de start van de behandeling afwijkend was

Resultaten 5 patiënten vielen uit in de eerste 3 maanden 5 patiënten vielen uit in de eerste 3 maanden 2 vanwege blastencrise 2 vanwege blastencrise 3 vanwege hematologische toxiciteit 3 vanwege hematologische toxiciteit

Table I. Patient data. Male/female65/39 Median age (range)64 years (36-80) Median Hb (range)10·8 g/dl (5·0-14·8) Median white blood cell count (range) 5· /l (1·8-42·6) Median platelet count (range) /l (25-1·850) Splenomegaly > 5 cm92/100 Bone marrow: Cellular phase62 Fibrotic phase35 Osteomyelosclerosis7 Pretreated patients19 Median time from diagnosis to initiation of melphalan (range) 6 months (0-114)

99 evalueerbare patiënten 99 evalueerbare patiënten 26 CR 26 CR 40 PR 40 PR Mediane tijd tot bereiken respons 6,7 maanden (1,3-47) Mediane tijd tot bereiken respons 6,7 maanden (1,3-47)

Table II. Response of spleen enlargement. Splenic enlargement Number of patients Spleen size normalization Spleen size reduction > 50% No reduction 5-9 cm3813 (34·2%) 12 (31·2%) cm29 6 (21·4%)10 (35·7%)13 (42·9%) 15 cm 23 1 (4·5%) 6 (22·7%)16 (72·2%) Total9020 (22·2%)29 (32%)41 (46%)

13 van 14 pt met trombo’s > 1000: normalisatie 13 van 14 pt met trombo’s > 1000: normalisatie 24 van 28 pt met leuco > 20: normalisatie 24 van 28 pt met leuco > 20: normalisatie 12 van 20 pt met ernstige anemie (Hb < 10 g/dl) verbetering 12 van 20 pt met ernstige anemie (Hb < 10 g/dl) verbetering 6 van 16 transfusie-afhankelijke pt werden transfusie-onafhankelijk, 3 meer dan 50% verbetering in transfusie-afhankelijkheid 6 van 16 transfusie-afhankelijke pt werden transfusie-onafhankelijk, 3 meer dan 50% verbetering in transfusie-afhankelijkheid

Beenmergbioptie herhaald in 8 van 26 pt met CR: in 3 vermindering van MMM werd gezien Beenmergbioptie herhaald in 8 van 26 pt met CR: in 3 vermindering van MMM werd gezien

Bijwerkingen 12 trombopenie 12 trombopenie 11 leucopenie 11 leucopenie 3 anemie 3 anemie 6 combinatie van cytopenie 6 combinatie van cytopenie 4 infectieuze complicaties 4 infectieuze complicaties ( 3 pneumonie, 1 tbc) ( 3 pneumonie, 1 tbc)

Table III. Reasons for melphalan discontinuation. Blastic phase22 (25·9%) Progressive disease10 (11·7%) Haematological toxicity14 (16·5%) Resistance to Melphalan18 (21·2%) Relapse10 (11·8%) Infections 1 (1·2%) Unrelated death 7 (8·2%) Other complications 3 (3·5%)

overleving 58 patienten overleden 58 patienten overleden 35 leven nog 35 leven nog 11 lost to follow up (4 met melfalan) 11 lost to follow up (4 met melfalan)

Mediane overleving van responders (CR en PR) 71,2 maanden (95% CI 33,8-108,7) Mediane overleving van responders (CR en PR) 71,2 maanden (95% CI 33,8-108,7) versus versus 36,5 maanden (95% CI 24,5-48,5) voor non responders 36,5 maanden (95% CI 24,5-48,5) voor non responders

Blasten fase in 20 van 99 evalueerbare pt Blasten fase in 20 van 99 evalueerbare pt 9 van 19 voorbehandelde pt 9 van 19 voorbehandelde pt 3 van 4 pt met splenectomie 3 van 4 pt met splenectomie

Prognostische factoren Anemie Anemie Leuco > 20 Leuco > 20 Geen respons Geen respons

Conclusie 66% respons op melfalan behandeling 66% respons op melfalan behandeling Reductie in miltgrootte Reductie in miltgrootte Afname van anemie Afname van anemie Significante verlenging van de overleving Significante verlenging van de overleving