Casus

Casus Vrouw, 43 jaar, gehuwd huisvrouw en parttime werk buitenshuis 2 kinderen, 12 en 14 jaar oud sedert 3 weken pijn in gewrichten ochtendstijfheid maximaal 30 min. geen doorgemaakte infecties

Casus Vrouw, 43 jaar, gehuwd huisvrouw en parttime werk buitenshuis 2 kinderen, 12 en 14 jaar oud discreet artritis van MCP2 en 3 beiderzijds artritis rechter pols tangentiële drukpijn van voorvoeten

Casus Vrouw, 43 jaar, gehuwd huisvrouw en parttime werk buitenshuis 2 kinderen, 12 en 14 jaar oud reumafactortest negatief aCCPtest positief röntgen van handen en voeten g.b.

stemkastjes

Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen? · nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID · ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”) · ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium onvoldoende adequaat Mieke Hazes

deze dia vervangen door eerste voordracht Hazes

Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen? · nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID · ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”) · ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium onvoldoende adequaat de diagnose is wel voldoende zeker

Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen? · nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID · ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”) · ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium onvoldoende adequaat Hans Jacobs

Ik zou graag in willen gaan op het concept window of opportunity Ik zou graag in willen gaan op het concept window of opportunity. Mijn verhaal is vrij methodologisch, maar ik denk dat reumatologen steeds meer met dit begrip te maken krijgen; het is goed er een keer over nagedacht te hebben. In de literatuur komt dit begrip "window of opportnity" ook steeds vaker aan de orde Window of opportunity

“Window of opportunity” A period of time (window) during early RA, during which patients respond fundamentally different to therapy (opportunity) compared to other periods during the course of the disease Allereerst dan het concept WoO; wat is dat?

Kraakbeen- en botdestructie SYNOVIUM Kraakbeen- en botdestructie Synoviale vloeistof Immuunglobulines Metalloproteïnases + B-cel IL-1b, TNFa Th1 IL-15 IFN- IL-6 Mø “Window of opportunity”: zou dit kunnen bestaan? Is WoO op theoretische gronden denkbaar? Hier ziet u een schematische voorstelling van gevorderde gewrichtsontsteking, waarbij schade optreedt aan kraakbeen en bot. Auto-antigenen die hierdoor vrijkomen, zouden kunnen leiden tot het chronisch worden van de ontsteking, als het ware kunnen dienen als brandstof voor het vuur, dat zonder auto-antigenen zou smeulen of uitdoven.

twee recente editorials over “window of opportunity” die verwezen naar: Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. The effectiveness of early treatment with “second-line” antirheumatic drugs: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 124: 699-707 Bij het bespreken van het concept WoO maak ik als handvat dankbaar gebruik van twee recente editorials, om zo het begrip verder uit te diepen . Deze editorials bespraken eerder onderzoek van onze afdeling. Om de lijn van het betoog te kunnen volgen, even een korte samenvatting van dit onderzoek

Pyramid strategy versus early DMARD strategy 95 % c.i. of difference Difference Disability (HAQ, 0-3) 0.3 (0.2 - 0.6) 10 (1 - 19) 39 (4 - 74) 11 (3 - 19) Pain (VAS,0-100 mm) Joint score (0-534) ESR (Westergren, 0-140) Hoe zag onze trial er ook weer uit? Het was een onderzoek naar het effect van de zogeheten pyramide strategie (uitgestelde behandeling met DMARDs) versus dat van vroege DMARD strategie (onmiddellijke introductie van DMARDs). De gepubliceerde gegevens betroffen het effect na 1 jaar. Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al, Ann Intern Med 1996; 124: 699-707

% patients > 33% improvement; remission Pyramid strategy n=57 Early DMARD strategy n=181 25 52 47 66 60 82 37 60 13 25 Disability (HAQ, 0-3) Pain (VAS,0-100 mm) Joint score (0-534) ESR (Westergren, 0-140) En hier ziet u voor elke variabele het percentage patienten met >33%, dus klinisch relevante verbetering Complete remission

Twee recente editorials over “Window of opportunity” Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. The effectiveness of early treatment with “second-line” antirheumatic drugs: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 124: 699-707 Landewé RBM. The benefits of early treatment in RA. Arthritis Rheum 2003; 48: 1-5: This investigation into window of opportinity has bias: confounding by indication O’dell JR. Treating RA early: window of opportunity? Arthritis Rheum 2002; 46: 283-5: “A brief delay in starting DMARDs has a significant impact on disease parameters one year later” Over ons onderzoek naar de pyramidestrategie wordt in de eerste review opgemerkt dat het een onderzoek was maar het WoO en dat het indicatiebias vertoonde. Ik wil eerst een zijsprong maken in mijn verhaal over WoO en ingaan op de vermeende indicatiebias

“Confounding by indication” If in an explanatory clinical trial, assignment to medication is not completely random (= balanced between groups), but dependent e.g. on disease activity (= not balanced between groups) Medication assignment in a pragmatic clinical trial Eerst: wat is confounding by indication? [uitleg] Eigenlijk dat de medicatie in beide groepen niet volledig random is, verschilt tussen beide groepen, maar b.v. afhangt van ziekteactiviteit

pragmatic explanatory Trial methodology pragmatic explanatory setting daily practice experimental research aim how to treat patients does this treatment work context making a decision acquiring information trial conditions equalized, “normal” optimal, “laboratory” research aimed at patients pathophysiological mechanisms patient selection according to daily practice strict criteria Klinische trials zijn op methodologische gronden in te delen in 2 groepen: pragmatische trials en experimenteel, verklarend (explanatory) onderzoek. Als voorbeelden kunt u voor ogen houden een open gerandomiseerd onderzoek naar het effect van vroege vs late start van DMARDs (de pyramidestrategie) en en dubbelblind gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek naar het effect van een nieuw geneesmiddel. In het algemen zijn dit de kenmerken van beide designs [uitleg]

strategies (with drugs) pragmatic explanatory blinding necessary no yes intervention strategies (with drugs) one drug analyses “intention to treat” and “on treatment” outcome effectiveness efficacy applicable in daily practice - each design answers another research question - neigther design is superior, both designs are complementary

“Pyramid strategy” has to be investigated in a pragmatic trial; its principle is that assignment to medication is dependent on disease activity of individual patients This is not bias by indication is a completely different topic than ‘window of opportunity’ !! in een pragmatische trial nar de pyramidestrategie is er geen 'bias by indication'; en wat ook belangrijk is: onderzoek naar de pyramidestrategie zegt niets over WoO!!!

Twee recente editorials over “Window of opportunity” Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. The effectiveness of early treatment with “second-line” antirheumatic drugs: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 124: 699-707 Landewé RBM. The benefits of early treatment in RA. Arthritis Rheum 2003; 48: 1-5: “Bias: confounding by indication” O’dell JR. Treating RA early: window of opportunity? Arthritis Rheum 2002; 46: 283-5: “A brief delay in starting DMARDs has a significant impact on disease parameters one year later” Ook O'dell beschrijft ons onderzoek alsof het het een WoO onderzoekt..

“Window of opportunity” A period of time (window) during early RA, during which patients respond fundamentally different to therapy (opportunity) compared to other periods during the course of the disease An early start of therapy is better than a delayed start Maar daar kan ik het ook niet mee eens zijn: window of opportunity is niet bewezen als aangetoond wordt dat een vroege start van DMARDs beter is dan een late start.

4% t=x t=y 7% 4% WoO Winst t=y t=x Graag wil ik dit aan de hand van een voorbeeld over geld sparen uitleggen. stel, u zet geld weg tegen een bepaalde spaarrrente, laten we zeggen 4 %. Hoe eerder dat u uw geld heeft wegzet, deste meer heeft u op een gegeven tijdstip aan rente. Maar als het rentepercentage gelijk blijft, hebt u bij vroeg en later wegzetten van het geld na een vaste periode evenveel rente verdiend. Er is geen window of opportunity In de tweede situatie is er wel een window of oppotunity, na een gelijke periode sparen is de winst aan rente bij het vroeg wegzetten groter

ESR, swollen joint score a b inflammation: ESR, swollen joint score time a: vroege Tx b: latere Tx t=x t=y WoO hie vertalen we dit naar behandelingseffecten ten aanzien van ziekteactiviteitsparameters? Als er niets specifiek is aan het tijdstip van begin van behandeling, dus als na vroege behandeling (a) uiteindelijk het zelfde niveau van ontsteking wordt gevonden als na latere behandeling, is niet sprake van window of opportunity. Als relatief kort na de start van therapie in groepen a en b gekeken wordt, is groep a wel in het voordeel uiteraard, maar dit heeft niets te maken met WoO. De blauwe lijn geeft wel WoO weer: als je met vroeg starten wezenlijk beter uit zou komen op termijn.

Window of opportunity <---> radiological damage cohort, n=335, early RA -> 5 years; X-ray at 1 and 5 y variable: time from onset RA to start of first DMARD <6m, 6-12m, >12 m outcome: change in radiological score from 1 to 5 y correction for disease severity at start = bias by indication log.regress of base-line var-> model predicting prob of Tx; within groups of patients with same prob, Tx independent of these var; fit of prediction about 75% result: radiological change for start >12 m biggest, for start <6m smallest (= most favorable) Dat dan tav WoO en ziekteactiviteit. Hoe zou dan het effect van een WoO eruit moeten zien met betrekking tot radiologische schade? Ik licht dat graag toe aan de hand van een recent gepubliceerd onderzoek window of opportunity? Bukhari MAS, et al. Arthritis Rheum 2003; 48: 46-53

joint damage b: late Tx a: vroege Tx WoO time t=x Maar stel dat je in dat onderzoek dit resultaat hebt: is dat dan een WoO? U ziet dat hoewel de cumulatieve schade minder is, de progressie uiteindelijk hetzelfde is in beide groepen, de lijnen lopen evenwijdig. Voor een WoO effect aan te tonen zou de progressie van de schade echter minder moeten zijn bv zoals de blauwe lijn.

Iets dergelijks is gevonden in de 4-5 jaar durende follow-up van het COBRA-onderzoek, waarin na 1 jaar de behandeling in beide groepen gelijk was, namelijk SASP; in de eerste fase werd in een groep prednison en MTX bijgegeven

Effect of combination of SASP and MTX is not superior to the effect of each drug separately Haagsma CJ, et al. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997; 36: 1082-88. Dougados M, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: 220-5. het lijkt er echter op dat de combinatie van SASP en MTX geen voordelen biedt boven therapie van een van beide middelen alleen..

'Window of opportunity' effect? dan bij deze patiënten met beginnende RA dankzij hoge dosis glucocorticoïden? moet nader onderzocht worden dat zou dus moeten betekenen dat het WoO effect afhankelijk is geweest van de (initieel hoge) dosis prednison

conclusie vroege start met adequate therapie: sneller effect van therapie, minder cumulatieve schade “Window of Opportunity”: (nog) niet bewezen, (nog) geen argument voor vroege start

Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen? · nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID · ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”) · ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium onvoldoende adequaat m.i. niet voldoende bewezen of om de vraag te beantwoorden: dit item lijkt mij onvoldoende bewezen

Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen? · nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID · ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”) · ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium onvoldoende adequaat Mieke Hazes

deze dia vervangen door tweede voordracht Hazes

Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen? · nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID · ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”) · ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium onvoldoende adequaat inderdaad

stemkastjes