Heparine bij AF in acute fase herseninfarct CAT 2-6-2005 Mariëlle Vlooswijk

Intro Huidig beleid bij AF en herseninfarct >3hr: Ascal 300 mg Na  2 weken start sintrom Kans op recidief infarct mogelijk verhoogd in eerste 2 weken Zou hepariniseren deze kans verminderen?

PICO P = patienten met herseninfarct en AF I = heparine in acute fase C = geen heparine in acute fase O = recidief stroke, mortaliteit, afhankelijkheid op lange termijn

Zoekstrategie Pubmed: Zoektermen stroke, atrial fibrillation, heparin Drie bruikbare artikelen (waarvan twee mbt dezelfde studie) Cochrane: geen bruikbare review

R. Saxena et.al. Risk of early death and recurrent stroke and effect of heparin in 3164 patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation in the International Stroke Trial. Stroke 2001; 32: 2333-2337 Onderdeel v/d IST: multicenter, randomized open trial naar effecten van vroege antistolling bij 18451 patienten met een acuut herseninfarct. Inclusiecriteria: milde tot ernstige symptomen passend bij herseninfarct, <48hr na onset, liefst dmv CT bevestigd Exclusiecriteria: (contra)indicatie voor heparine of aspirine, bloeding op CT Obligaat CT bij comateuze patienten, bij hoge verdenking op herseninfarct konden patienten voor de CT worden geincludeerd.

Methode: Randomisatie (zes groepen) Primaire uitkomstmaten Heparine 5000IU, 12500IU, geen heparine Aspirine 300mg, geen aspirine Primaire uitkomstmaten Mortaliteit binnen 14 dagen Mortaliteit of afhankelijkheid na zes maanden Secundaire uitkomstmaten Symptomatische intracraniële bloeding <14dg Recidief herseninfarct <14dg Grote extracraniële bloeding <14dg Andere belangrijke complicaties (bv longembolie) <14dg Dus zes groepen: heparine 5000 met of zonder aspirine, heparine 125000 met of zonder ASA en geen heparine met of zonder ASA Stroke 2001

Resultaten Patienten met AF zijn gemiddeld ouder, vaker vrouw, hebben vaker een gedaald bewustzijn en al een infarct op de eerste CT-scan. Stroke 2001

Als je alle behandelingsgroepen samenvoegt zie je dat patienten met AF een hogere kans hebben op recidief infarct, symptomatische hersenbloeding of overlijden, namelijk 19.9% tegenover 10.1%. Stroke 2001

NB De groepen met en zonder aspirine zijn samengevoegd. Effect van heparine in verschillende doseringen op gebeurtenissen binnen 14 dagen en outcome na 6 mnd. Er is een dosisafhankelijk effect mbt recidief infarct: namelijk minder recidieven bij een hogere dosering heparine. Er is echter ook een dosisafhankelijk effect mbt symptomatische intracraniele bloedingen of symptomatische hemorragische transformatie van het infarct: namelijk meer bloedingen bij een hogere dosis heparine. Als je alle events samenvoegt, zie je dat er netto geen verschil is tussen de groep die heparine heeft gekregen en de patienten die geen heparine kregen. Ook de outcome na zes maanden laat geen significant verschil zien tussen de twee groepen: het percentage dat afhankelijk is of is overleden ligt rond de 78%. NB De groepen met en zonder aspirine zijn samengevoegd. Stroke 2001

Conclusies Patiënten met een infarct bij AF hebben een slechtere prognose Heparine in de acute fase geeft een dosisafhankelijke afname van recidief herseninfarct Heparine in de acute fase geeft een dosisafhankelijke toename van intracraniële bloedingen Er is geen winst te behalen met heparine in de acute fase Stroke 2001

Punten van kritiek: Open studie Mogelijk meer attent op bloedingen in heparinegroep Geen duidelijke definitie voor recidief infarct (mogelijk alleen ernstige recidieven opgemerkt) Hele vroege recidieven zijn mogelijk gemist Het feit dat er een vroege casefatality van ongeveer 30% bestond voor de recidief infarcten, zou kunnen wijzen op het feit dat alleen ernstige recidieven werden gerapporteerd. Stroke 2001

HAEST = Heparin in Acute Embolic Stroke Trial E. Berge et.al. (on behalf of HAEST Study Group). Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial fibrillation: a double-blind randomised study. Lancet 2000; 355: 1205-10 HAEST = Heparin in Acute Embolic Stroke Trial Multicentre, randomised, double-blind, double-dummy waarin aspirine en dalteparin (fragmin) worden vergeleken bij 449 patiënten Inclusie: acuut herseninfarct <30hr en AF bij opname of in laatste 24mnd. CT-scan obligaat. Exclusie: indicatie anticoagulantia of contra-indicatie antithrombotica. SSS<8, RR syst>220 of diast>110 mmHg, pre-existente invaliditeit, levensverwachting <6mnd, zwangerschap SSS = scandinavian stroke scale The SSS consists of 9 items (consciousness; eye movements; arm motor power; hand motor power; leg motor power; orientation; speech; facial palsy and gait) with between 2 and 5 possible grades of deficit ranked in decreasing order; that is, the lower the score, the worse the deficit.

Methoden Lancet 2000 Randomisatie in: Follow-up: Uitkomstmaten: dalteparine 100 IU/kg 2dd1 s.c. + placebo placebo s.c. + aspirine 160mg Follow-up: Dagelijks SSS dag 1-7, daarna elke 2 dagen CT voor randomisatie, na 7 dagen en bij klinische verslechtering Uitkomstmaten: Primair: recidief infarct eerste 14 dagen Secundair: cerebrale bloeding <14dg, klinische verslechtering, mortaliteit <14dg, neurologische outcome na 14dg (SSS, Barthel Index, modified Rankin, ISTM), outcome na 3mnd (ISTM) Recidief stroke = klinische achteruitgang dwz 3 of meer punten gedaald op de SSS, waarbij cerebrale bloeding, intercurrente ziekte of medicatie-effect zijn uitgesloten. Achteruitgang binnen 48 uur werd geduid als recidief infarct als het ontstaan was in een ander vasculair gebied dan dat van het ‘index-infarct’. Cerebrale bloeding: asymptomatisch en symptomatisch Barthel-index: 10 items with varying weights. Cumulatieve score: van 0 tot 100, hoe hoger de score, hoe meer onafhankelijk. 2 items mbt persoonlijke verzorging scores 0 of 5 6 items mbt feeding, getting onto and off the toilet, ascending and descending stairs, dressing, controlling bowels, and controlling bladder are evaluated with a 3-score scale (0, 5, and 10 points) 2 items mbt transfers en lopen (0, 5, 10, and 15 points). Modified Rankin: 0 no symptom at all; 1 no significant disability despite symptoms, able to carry out all usual duties and activities; 2 slight disability, unable to carry out all previous activities but able to look after own affairs without assistance; 3 moderate disability, requires some help but able to walk without assistance; 4 moderately severe disability, unable to walk without assistance and unable to attend to own bodily needs without assistance; 5 severe disability, bedridden, incontinent, and requiring constant nursing care and attention; 6 dead. International Stroke Trial Measure 1 = Alive and fully recovered from stroke. 2 = Alive and independent, but with residual stroke symptoms. 3 = Alive, but dependent on others. 4 = Dead. Lancet 2000

Resultaten Lancet 2000

Lancet 2000

Outcome na 14 dagen Outcome na 3 maanden

Conclusies Geen bewijs dat LMWH meer dan aspirine leidt tot : Afname aantal recidief infarcten Betere outcome Geen significante toename symptomatische intracerebrale bloedingen bij LMWH Lancet 2000

Punten van kritiek Niet genoeg power om meer subtiel verschil tussen aspirine en dalteparine aan te tonen Eén dosis dalteparine; mogelijk wel significant verschil bij hogere dosering? Lancet 2000

Conclusie Heparine of LMWH heeft geen toegevoegde waarde in de acute fase van een herseninfarct bij mensen met atriumfibrilleren