Leptomeningeale metastasen en diagnostische lumbaal puncties Rineke Feenstra Maartje Janssen 10 februari 2006

Hoeveel lumbaal puncties zijn geïndiceerd om de Praktisch probleem Hoeveel lumbaal puncties zijn geïndiceerd om de diagnose leptomeningeale metastasen (LMM) met grote zekerheid te bevestigen of uit te sluiten?

PICO - I P: patiënt met verdenking LMM I: minder dan 3 lumbale puncties C: 3 of meer lumbale puncties O: aantal correct gediagnosticeerde LMM

Klinische vraagstelling Zullen er bij minder dan 3 LP’s aanzienlijk meer fout negatief en fout positief gediagnosticeerde LMM optreden dan bij 3 of meer LP’s ? Rechtvaardigt dit de toepassing van minstens drie LP’s bij de verdenking op een LMM ?

Zoektermen Medline Leptomeningeal metastasis and diagnos* hits: 66 Meningeal carcinomatosis and cerebrospinal fluid and diagnos* hits: 68 Meningitis carcinomatous and lumbal puncture hits: 0 Meningitis carcinomatous and cerebrospinal fluid and diagnos* hits: 54 Thesaurus: carcinomatosis and subheadings: cerebrospinal fluid hits: 53 met toevoeging: diagnos*, 31 hits Overal als ‘limits’ English gebruikt bij het zoeken in Medline.

Resultaten zoektocht Geen originele artikelen toegankelijk die de diagnostische waarde van verschillende aantallen LP’s met elkaar vergelijken t.a.v. LMM Wel twee review artikelen die naar originele artikelen verwijzen Niet in bieb aanwezig, artikel van Wassertrom en Glass uit 1982 in Cancer en artikel van Kaplan en DeSouza uit 1990 uit J Neuro Oncol. Van deze review artikelen zullen we straks kort de conclusies t.a.v. de diagnostische waarde bepreken.

Dus…….nieuwe PICOT geformuleerd, echter eerst kort iets over de gevonden review artikelen

Review - I DeAngelis, L.M., Boutros, D. Leptomeningeal Metastasis. Neurooncology, 2005, 23, 145-154

Review - I Fout negatieve uitslag: Fout positieve uitslag: na eerste LP: 50% na tweede LP: 20% na derde LP: 10% Fout positieve uitslag: percentages worden niet gemeld virale infecties in het centraal zenuwstelsel (herpes zoster) kunnen voor een lymfoom worden aangezien 10% van de patiënten heeft na 3 LP nog steeds een negatieve uitslag bij cytologisch onderzoek. Fout negatieve uitslag is groter probleem dan fout positieve uitslag bij diagnose LM gebaseerd op CSF cytologisch onderzoek.

Review - II Grossman, S.A., Krabak, M.J. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treatment Reviews, 1999, 25, 103-119

Review - II Fout negatieve uitslag: Fout positieve uitslag: na eerste LP: 50% na drie LP’s: 15% Fout positieve uitslag: percentages worden niet gemeld komt voor bij infecties  verdenking lymfomateuze betrokkenheid Verschil met eerste review is 5% meer fout negatieve uitslagen na 3 LP.

Review - I en II Immunocytochemisch onderzoek van CSF kan helpen bij het stellen van de diagnose: I: tumormarkers, o.a. LDH en CEA Serum-CSF ratio vergelijken II: verhoogd CEA in CSF is relatief specifiek voor LMM Toegevoegde waarde bij neg CSF en neg MRI Ook om effect van behandeling te volgen Andere tumormarkers minder specifiek, die komen ook voor bij ontstekingen etc CEA: colon, borst, ovaria, blaas en long.

PICO - II P: patiënt met verdenking LMM I: cytologisch onderzoek CSF C: combinatie cytologisch onderzoek én immunocytochemisch onderzoek van CSF O: aantal correct gediagnosticeerde LMM

Klinische vraagstelling Heeft immunocytochemische analyse van CSF een toegevoegde diagnostische waarde voor de diagnose LMM vergeleken met alleen cytologisch onderzoek van CSF ?

Artikel Jorda, M., Ganjei-Azar, P., Nadji, M. Cytologic characteristics of meningeal carcinomatosis. Arch Neurol, 1998, 55, 181-184

Doel van de studie Men onderzoekt in deze studie of immunocytochemische bepalingen (CEA, EMA) in de CSF de sensitiviteit verhoogt van cytologische detectie van maligne cellen vergeleken met cytologisch onderzoek alleen.

Opzet studie Inclusie criteria: Exclusie criteria: CSF monsters van 38 patiënten, waarbij een vermoeden bestaat op LMM Exclusie criteria: acellulaire monsters lymfomen en leukemie monsters van patiënten met een primaire hersentumor Aantal geëxcludeerden wordt niet gemeld in artikel. monsters die als maligne (n = 13), vermoedelijk maligne (n = 9) of negatief (n=16) zijn beoordeeld werden geïncludeerd

Methode Van het materiaal van elke patiënt werden 4 preparaten gemaakt. Twee preparaten werden behandeld met o.a. antiserum tegen CEA en antilichamen tegen EMA. Preparaten werden cytologisch beoordeeld als maligne, verdacht of negatief. Preparaten werden daarna immunocytochemisch geanalyseerd. Uitkomsten werden gerelateerd aan bevindingen bij follow up.

cytologie én immunocytochemie Resultaten cytologie cytologie én immunocytochemie terecht positief 13 19 fout positief terecht negatief 15 fout negatief 10 4 Absolute aantallen in tabel (geen %)

Resultaten artikel Sensitiviteit van alleen cytologisch onderzoek is 57% Sensitiviteit van cytologisch onderzoek in combinatie met immunocytochemische analyse is 83% Iedereen met een positieve testuitslag heeft LMM, bij zowel cytologisch en combinatie bepalingen.

Beoordeling artikel - I Selectieprocedure: in- en exclusie criteria onduidelijk in één centrum in de VS uitgevoerd niet zonder meer op Nederlandse situatie toepasbaar i.v.m. mogelijk andere laboratorium technieken Geen randomisatie (within subjects design) Elk preparaat wordt cytologisch én immunocytochemisch geanalyseerd Patholoog die immunocytochemische analyse uitvoert, is blind voor de eerdere cytologische diagnose Verdeling primaire tumoren over de 38 patiënten adequaat beschreven Loss-to-follow up speelt natuurlijk geen rol, de CSF monsters zijn eenmaal in bezit van het lab, dus er kunnen meerdere analyses op toegepast worden. Studie in Miami uitgevoerd. Verdeling van primaire tumoren over de 38 patiënten is in tabel 3 beschreven, het type tumor zal wellicht invloed hebben op de diagnostische waarde van de immunocytochemische bepaling (CEA o.a.).

Beoordeling artikel - II Uitkomstmaat adequaat beschreven: aantal patiënten dat LMM blijkt te hebben bij follow-up gebaseerd op: abnormale bevindingen bij CT-schedel onderzoek aseptische meningitis met corresponderende laboratorium bevindingen geen verbetering van klinische toestand, ondanks therapie bevindingen bij autopsie (n = 9) Niet bekend welke lab-bevindingen op een aspetische meningitis wijzen. Ook niet beschreven om welke radiologische abnormaliteiten het gaat. Bovenste drie punten totaal 38-9 (autopsie)= 29 patiënten.

Beoordeling artikel - III kans op inter-individuele verschillen in cytologische en immunocytochemische analyse onderzoeksperiode en onderzoekspopulatie niet beschreven geen power-analyse beschreven kleine steekproef (n = 38) voorspellende waarde van de testen niet benoemd duur follow-up onbekend I.v.m. kans op inter-individuele verschillen in cytologische en immunocytochemische analyse had men beter meerderde pathologen de preparaten kunnen laten beoordelen. Bij een te lange follow-up periode kan men bias verwachten omdat er dan LMM kunnen zijn opgetreden die ten tijde van de cytologische en immunocytochemische analyse nog niet aanwezig waren. Specificiteit zou ook onderzocht moeten zijn, namelijk ook van belang bij diagnostische waarde (zegt of de mensen die als niet ziek worden beschouwd ook daadwerkelijk geen LMM hebben).

Bottomline PICO - I Meer fout negatieve uitslagen bij minder dan drie LP’s vergeleken met drie of meer LP’s bij mensen die verdacht worden voor LMM (20-50% versus 10-15%). Echter, de validiteit van deze studie is n.t.b. omdat het originele artikel niet toegankelijk is. FN is fout negatieve waarde De vraag is of dit verschil klinisch relevant is???

Bottomline PICO - II Het toevoegen van immunocytochemische bepalingen in de CSF aan cytologisch onderzoek alleen, bij verdenking op LMM heeft diagnostische waarde  sensitiviteit stijgt van 57% naar 83%. Door gebrekkige validiteit van de studie niet standaard aan te bevelen. Dus met name een rol bij blijvende verdenking en negatieve CSF en MRI

Literatuur DeAngelis, L.M., Boutros, D. Leptomeningeal metastasis. Cancer Investigation, 2005, 23, 145-154. Grossman, S.A., Krabak, M.J. Leptomeningeal carcinomatosis. Cancer Treatment Reviews, 1999, 25, 103-119. Jorda, M., Ganjei-Azar, P, Nadji, M. Cytological characteristics of meningeal carcinomatosis. Arch Neurol, 1998, 55, 181-184.