Actuele behandeling van diabetes mellitus type 2 Mattees van Dijk, diabeteskaderarts ZEL okt 2008 © TZD’s weg ermee? Nee! NPH of glargine/detemir De plaats van incretines

Wat staat in het NEJM artikel van 21 mei 2007 ? Meta-analyse van 116 studies met rosiglitazon odds ratio voor myocardinfarcten was 1.43 (95% CI, 1,03 to 1,98; P = 0,03) odds ratio sterfte door cardiovasculaire aandoeningen was 1,64 (95% CI, 0,98 to 2,74; P = 0,06). Samenvattend: kans op overlijden met 64% verhoogd en kans op MI met 40% verhoogd.

Mediabased of evidence based? Veel negatieve media-aandacht Vragen in het Amerikaanse congres FDA onder vuur als waakhond farmacie in USA Aandelen GSK kelderen ************************** Kritiek op artikel Nissen in Lancet: - statistische methodes deugen niet

MACE analyse RECORD, ADOPT en DREAM FDA hoorzitting Treatment # of Rate / HR (95% CI) Rate Difference/100PY Events 100 PY (95% CI) MI/SD RSG (n=6311) 78 0.36 Comp (n=7756) 80 0.31 1.13 (0.82, 1.54) 0.05 (0.06, 0.15) Stroke RSG (n=6311) 49 0.22 Comp (n=7756) 72 0.28 0.84 (0.58, 1.21)  0.05 ( 0.14, 0.04) CV Mortality RSG (n=6311) 47 0.22 Comp (n=7756) 65 0.25 0.84 (0.57, 1.22)  0.03 ( 0.12, 0.05) MACE RSG (n=6311) 153 0.70 Comp (n=7756) 174 0.67 1.03 (0.83, 1.28) 0.03 ( 0.12, 0.18) Slide 65 The data is presented as summary of MACE events for the combined data sets from RECORD, ADOPT and DREAM using the confirmed adjudicated events. In addition to the normal parameters I have included a column on the right hand side which provides the rate difference per 100PY and its CI. This allows an evaluation of the absolute difference in risk which compliments the HR which is a measure of the relative risk. The point estimates are consistently near the null. The confidence intervals include zero with reasonable precision. This demonstrates that across these clinical trials involving 14,000 patients, rosiglitazone is not associated with an increase in major adverse cardiovascular events. Op basis van deze klinische onderzoeken met 14,000 patiënten is rosiglitazon niet geassocieerd met een toename van “major adverse cardiovascular events” Reflects Post Study Adjudication for ICT and ADOPT based on definite MI/SD and CV mortality Source: Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al. N Engl J Med. (2007) 357:28-38 Kahn SE, Haffner SM, Heise MA et al. N Engl J Med. (2006) 355:2427-43 Gerstein HC, Yusuf S, Bosch J et al. Lancet (2006) 368:1096-105 Slide zoals gepresenteerd tijdens de FDA hoorzitting op 30 juli 2007 Beschikbaar via http://www.fda.gov

Conclusies FDA zomer 2007 FDA hoorzitting Rosiglitazon niet afschrijven maar beschikbaar houden voor patiënten in de VS Mogelijk een verhoogd risico op cardiale ischaemie (black box warning) FDA doet nader onderzoek. http://www.fda.gov

Is er verschil tussen rosiglitazon en pioglitazon? JAMA publicatie in sept 2007 (Pioglitazon) reductie van HVZ morbiditeit van 18% gevonden ([HR], 0.82; 95% confidence interval [CI], 0.72-0.94; P=.005).De studie was een review van 19 trials met een totale populatie van 16390 patiënten, met een studieduur van 4 maanden tot 3,5 jaar. (Rosiglitazon) RR 1,76 (95%- CI 1,27-2,44) Appels niet met peren vergelijken: - geen head to head studies - verschillende looptijden - verschillende populaties

EMEA advies januari 2008 over rosiglitazon: niet voorschrijven bij HVZ en hartfalen

NHG advies 14-01-2008 rosiglitazon niet voorschrijven pioglitazon alleen bij HVZ

Diabetesprotocol ZEL Stap 2 Lifestyle interventies en orale antidiabetica   Indien metformine faalt: De lifestyle interventies zoals beschreven bij Stap 0 blijven van kracht.    BMI < 27  Voeg SUD toe aan metformine BMI ≥ 27  Voeg pioglitazon toe aan metformine; contra-indicatie : hartfalen    

Duurzaamheid normoglycaemie van TZD’s (ADOPT) Blauw= SUD Oranje Metformine Geel = TZD

Waarom de ZEL kiest voor 2e keus TZD bij IR ? Het voordeel bètacel-protectie van TZD’s weegt op tegen de nadeel hartfalen, mits juiste patiëntenselectie. Argument: ADOPT studie. Rosiglitazon niet voorschrijven bij HVZ en hartfalen en pioglitazon niet bij kans op hartfalen Argument : EMEA advies. Pioglitazon alleen voorschrijven na metformine en bij insulineresistente diabetespatiënten. Kans op niet-osteoporotische fracturen is bij TZD’s verhoogd bij vrouwen. (mechanisme onbekend)

Keuzelijst langwerkende insulines NPH (NHG standaard) of glargine (Lantus) of detemir? (Levemir)

1dd insuline NPH Ontbijt Lunch Avondeten Nacht

Te veel insuline: hypoglykemie Te weinig insuline: hyperglykemie Insuline Glargine: de enige basale insuline met een piekloze 24-uurs werking Insuline Glargine (n=20) 6 NPH Insuline (n=20) 5 Te veel insuline: hypoglykemie Te weinig insuline: hyperglykemie 4 Glucose verbruiks snelheid (mg/kg/min) 3 2 1 10 20 30 Tijd na injectie (uren) Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.

Insuline glargine Voordelen : Piekloze 24 uurs insuline Tijdstip van injecties onbelangrijk Nadelen Soms pijn op injectieplaats Niet mengbaar met kortwerkende insulines

glargine vs NPH: wat is bewezen? Lagere nuchtere glucose spiegel bij glargine Vermindering aantal nachtelijke hypo’s Lager HbA1c Minder gewichtstoename Lagere intra-individuele variabiliteit

Implicaties verminderde variabiliteit Beter voorspelbaar effect Lagere streefwaarde voor nuchter glucose Lager HbA1c bereikbaar? Betere lange termijn ‘outcome’? Minder variatie beperkt het risico op hypoglycaemieën

DETEMIR werkingsprofiel

Werkingsduur Detemir 0.4 U/kg 2.0 1.0 GIR (mg/kg/min) 0.2 U/kg 0.1 U/kg 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tijd na insuline-injectie (uren) Conclusie: Bij een therapeutisch relevante dosering van 0.4 U/kg is de werkingsduur van detemir 20 uur Adapted from Pieber et al. Oral presentation ADA 2002

Insuline Detemir vs NPH-insuline, wat is bewezen? lagere nuchtere glucosespiegel Vermindering aantal (nachtelijke) hypoglycaemien Lager HbA1c Minder gewichtstoename Lagere intra-individuele variabiliteit

Minder gewichtstoename bij type 2 DM 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Detemir NPH Gewichtsverandering (kg) p < 0.02 1.6 0,8 kg Haak et al ADA 2003. type 2 DM, n=440, 6 maanden, gerandomiseerd, basaal (1 of 2dd) – bolus (NovoRapid)

Conclusie glargine geeft de beste dagregulatie, is makkelijk met bolus-basaalschema, minder hypo’s, lagere nuchtere bloedsuikers Detemir werkt niet 24 uur, geeft iets minder gewichtstoename , betere intervariabiliteit dan NPH Er is geen plaats voor het goedkopere NPH meer als eerste keus.

Diabetesprotocol ZEL Stap 3 Eénmaal daags insuline  dit is het startschema, alleen bij een hoog HbA1c ( > 8,5%) of oplopende glucosewaarden tijdens de dag kan er direct gestart worden met stap 4.   continueer de orale medicatie, met uitzondering van de TZD's.   start met 12 E glargine tussen avondeten en bedtijd. Indien over wordt gezet van NPH naar glargine neem dan 100 %van de dosis NPH als startdosis.  Tijdstip van toediening is onbelangrijk en wordt gekozen op praktische gronden. pas de dosering insuline aan op basis van verhoogd nuchtere glucose, tot een waarde van 4-7 mmol/l is bereikt.

Incretines, een plaats in het therapeutisch regime? Incretine analogen (alleen parenteraal) Exenatide Liraglutide DPP4 remmers (relevant voor huisarts) sitagliptine (Januvia) vildagliptine (Galvus)

Werking GLP 1 GLP-1 is een boodschapperhormoon uit de darm dat gesecerneerd wordt bij een maaltijd Verhoogde de productie van insuline Remt de activiteit van glucagon Beschermd bètacel (verminderde sterfte en meer aanmaak) Vertraagde maagontlediging Verlaagde eetlust Werkt alleen bij glucose in de darm (on demand)

Werking DPP4 remmers

Sitagliptine toegevoegd aan metformine

Voordelen van sitagliptine Werkt alleen als het nodig is (glucoserijke maaltijd) dus geen kans op hypoglycaemie Geen gewichtsvermeerdering (-0,4 kg/jaar) Betacelprotectie Nauwelijks bijwerkingen (soms misselijkheid)

Nadelen van sitagliptine Geen lange termijnstudies op diabetische complicaties Effect op hba1c is gering (0,8-1,2 %) Duur

Overwegingen bij het maken van een OAD keuze Geneesmiddel groep Verwachte HbA1c Reductie Monotherapie Bijwerkingen Sulphonylureas (SUs) effect op IR – B cel prot - 1.5% Hypoglycemia, weight gain, possible cardiac ischemic risk with certain SUs Biguanide/ Metformin Effect op IR + B cel prot -/+ Rare lactic acidosis, contraindicated in patients with renal impairment TZDs/ PPAR agonists Effect op IR + B cel prot + 0.5 to 1.5% Anemia, weight gain, edema, heart failure, cardiac ischemic risk, potential cancer risk (bladder cancer signal with pioglitazone), bone fracture risk DPPIV-inhibitors (in vitro) 0.5 to 0.9% Limited clinical experience; non-clinical safety signals for many in development, ?skin AEs

Plaats sitagliptine Overwegen : Alleen na falende monotherapie met metformine Goed alternatief voor SUD of TZD als: gewichtstoename of hypoglycaemie door SU bij contra-indicatie voor TZD’s (hartfalen) Tripletherapie wordt onderzocht

Diabetesprotocol ZEL Stap 2 b    BMI > 27  bij gewichtstoename op SU , bijwerkingen metformine of contra-indicatie voor pioglitazon voeg sitagliptine toe aan metformine of vervang metformine door sitagliptine.  

Diabetesbehandeling is maatwerk geworden (update ZEL protocol) Altijd starten met metformine, tenzij sprake van LADA of BMI< 25 Bij falende metforminetherapie bij insulineresistentie bij voorkeur kiezen voor pioglitazon, mits er geen contra-indicaties zijn. TZD’s beschermen de bèta-cel beter en zijn op langere termijn (4 jaar) effectiever (DREAM en ADOPT studie) SU’s zijn op korte termijn (1,5 jaar) effectiever dan TZD’s. Eerste keus bij BMI< 25 of iatrogene DM. Sitagliptine goed alternatief als SU’s en TZD’s niet kunnen nadat metformine faalt. Sitagliptine beschermd bètacel ook. Tripletherapie wordt onderzocht. Langwerkende insulines eerste keus als alle orale therapie faalt. 75% diabetespatiënten is met langwerkend goed te reguleren. Insuline glargine/detemir heeft de voorkeur boven NPH insuline.

Take home messages Bescherm de betacel eerst met metformine dan met pioglitazon of sitagliptine bij IR dm2 patienten SUD’s zijn alleen op korte termijn krachtig glargine en detemir zijn superieur aan NPH insuline Sitagliptine, mits geindiceerd, dan zo vroeg mogelijk voorschrijven bij IR dm2 patiënten.