MRFIT studie Totale cholesterol en mortaliteit CV mortaliteit / 1000 Mannen / 6 jaar TC (mg/dl) Martin MJ et al. Lancet 1986;ii:933–936.

Evidence Based Medicine LDL-C en coronaire incidenten * % coronaire incidenten LDL-C (mg/dl) * Na 16 weken Schwartz G.G. et al. JAMA 2001;285 :1711-1718 LIPID Study Group. N.Engl.J.Med.1998;339:1349-1357 HPS Coll.Group. Lancet 2002;360: 7-22 Pedersen T.R.et al.Circulation 1998;97:1453-1460 Sacks F.M. et al. Circulation 1998;97:1446 1452 WOSCOPS Study Group. Circulation 1998;97:1440-1445 Downs J.R. et al. JAMA 1998;279:1615-1622

Europese en BLC*aanbevelingen LDL-C <115mg/dl en TC <190mg/dl Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:1434–1503. Atherosclerosis 1998;140:199–270. J Hypertens 1998;16:1407–1414 * Belgian Lipid Club Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:1434–1503. Atherosclerosis 1998;140:199–270. J Hypertens 1998;16:1407–1414.

Piramide van mijlpaalstudies Op basis van10-jaarsrisico van coronaire incidenten Coronaire hartziekte / hoge cholesterol 4S Coronaire hartziekte / matige cholesterol LIPID Coronaire hartziekte / lage tot matige cholesterol CARE Toenemend 10-jaarsrisico High risk / lage tot matige cholesterol HPS Geen CHZ / hoge cholesterol WOSCOPS Geen CHZ / matige cholesterol AFCAPS/ TexCAPS 4S Study Group Lancet 1994;344:1383-1389 LIPID Study Group. N.Engl.J.Med.1998;339:1349-1357 Sacks F.M. et al. Circulation 1998;97:1446 1452 HPS Coll.Group. Lancet 2002;360: 7-22 Shepherd et al. in NEJM 1995;333:1301-1307 Downs J.R. et al. JAMA 1998;279:1615-1622 A.Gaw and J.Shepherd Lipids & Atherosclerosis , Martin Dunitz,2003

4S Scandinavian Simvastatin Survival Study Secundaire preventie Simvastatine 20-40mg (Titratie op basis van TC < 200mg/dl) Gerandomiseerd - Dubbelblind - Placebogecontroleerd n = 4.444 patiënten Gemiddelde follow-up: 5,4 jaar Primair eindpunt: totale mortaliteit Basis gemiddelde TC : 261mg/dl Basis gemiddelde LDL-C : 185mg/dl 4S Lancet 1994;344:1383-89

4S Scandinavian Simvastatin Survival Study Primair eindpunt Totale mortaliteit Secundair eindpunt Niet-fataal MI & coronaire mortaliteit Verhouding overleving Verhouding patiënt zonder majeur CHD Simvastatine Placebo Simvastatine Placebo P<0,0003 P<0,00001 Jaar sinds de randomisatie Jaar sinds de randomisatie Lancet 1994;344:1383-89

HPS Heart Protection Study Hoog-risicopatiënten Simvastatine 40mg Gerandomiseerd - Dubbelblind – Placebogecontroleerd n = 20.536 patiënten Gemiddelde follow-up: 5 jaar Primair eindpunt: mortaliteit alle oorzaken Basis gemiddelde TC : 228mg/dl Basis gemiddelde LDL-C : 131mg/dl HPS Lancet 2002;360:7-22

HPS Heart Protection Study Primair eindpunt Totale mortaliteit Secundair eindpunt Niet-fataal MI & coronaire mortaliteit Relatief risico % Lancet 2002;360:7-22

WOSCOPS West Of Scotland Coronaire Prevention Study Primaire preventie Pravastatine 40mg Gerandomiseerd - Dubbelblind – Placebogecontroleerd n = 6.595 patiënten Gemiddelde follow-up: 4,9 jaar Primair eindpunt: Niet-fataal MI & coron. mortaliteit Basis gemiddelde TC : 272mg/dl Basis gemiddelde LDL-C: 192mg/dl WOSCOPS Shepherd et al. in NEJM 1995;333:1301-1307

WOSCOPS West Of Scotland Coronaire Prevention Study Primair eindpunt Niet-fataal MI & coronaire mortaliteit 12 10 8 6 4 2 Pravastatine Placebo -31% % met majeure CHD incidenten RRR p=0,001 1 2 3 4 5 6 Jaar Shepherd et al. in NEJM 1995;333:1301-1307

ASCOT Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Belangrijkste doelstellingen Vergelijking van de effecten op de gecombineerde uitkomst van niet-fataal MI en coronaire mortaliteit van een bètablokker (atenolol)  een diureticum (bendroflumethiazide+K+) met deze van een Ca++antagonist (amlodipine)  een ACE-I (perindopril) Vergelijking van de effecten van atorvastatine op de gecombineerde uitkomst van niet-fataal MI en coronaire mortaliteit met deze van placebo bij hypertensieve patiënten met TC waarden van  250mg/dl Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Patiëntenpopulatie Inclusiecriteria SBD 160mmHg en/of DBD 100mmHg (onbehandeld) of SBD 140mmHg en/of DBD 90mmHg (behandeld) TC  250mg/dl en TG's  400mg/dl 40-79 jaar 3 CV risicofactoren Geen voorgeschiedenis van CHZ Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

9.000 bètablokker ± diureticum open lipidenverlaging ASCOT Studiedesign 18.000 patiënten R1 9.000 bètablokker ± diureticum 9.000 Ca++Ant. ± ACE-I + 8.000 open lipidenverlaging 4.000 TC >250mg/dl 5.000 TC  250 mg/dl 500 open lipiden-verlaging 4.500 4.500 500 open lipiden-verlaging R2 R2 2.250 Atorvastatine 10 mg 2250 placebo 2.250 placebo 2.250 Atorvastatine 10 mg Gewenste aantallen patiënten Gemiddelde follow-up: 3,3 jaar R1 = Randomisatie via PROBE design R2 = Dubbelblinde randomisatie Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Rekrutering Februari 1998 Mei 2000 Totaal = 10.305 876 1314 1031 2229 4855 Februari 1998 Mei 2000 Totaal = 10.305 718 centra, waaronder 686 huisartspraktijken in Denemarken, Finland, Ijsland, Noorwegen en Zweden en 32 regionale centra in Ierland en het Verenigd Koninkrijk Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Patiëntenpopulatie Hypertensie Leeftijd  55 jaar Mannelijk Microalbuminurie/proteïnurie Roken Fam. voorgesch. van vroegtijdige CHD Type 2 diabetes Plasma TC/LDL-C  6 Bepaalde ECG afwijkingen LVH Vroegere CVA’s Perifere vasculaire ziekte Patiënten met risicofactoren (%) Alle patiënten in ASCOT lijden aan hypertensie en vertonen  3 bijkomende CV risicofactoren Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Basislijnkarakteristieken Leeftijd* (jaar) Mannen (%) Blank (%) SBD* (mmHg) DBD* (mmHg) TC* (mg/dL) LDL-C* (mg/dl) TG* (mg/dl) HDL-C* (mg/dl) Aantal risicofactoren* Atorvastatine 10 mg (n=5168) 63.1 ± 8.5 81.1 94.6 164.2 ± 17.7 95.0 ± 10.3 212 ± 31 133 ± 27 150 ± 80 50 ± 27 3.7 ± 0.9 Placebo (n=5137) 63.2 ± 8.6 81.3 94.7 164.2 ± 18.0 95.0 ± 10.3 212 ± 31 133 ± 27 142 ± 80 50 ± 27 3.7 ± 0.9 *Gemiddelde ± SD Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Primair eindpunt Niet-fataal MI + Coronaire mortaliteit Secundaire eindpunten Mortaliteit alle oorzaken CV mortaliteit Fataal + niet-fataal CVA Fatale + niet-fatale hartinsufficiëntie Totaal aantal coronaire eindpunten Alle CV indicenten en procedures Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

Resultaten

ASCOT Systolische bloeddrukwijzigingen Atorvastatine 10mg Placebo SBD (mmHg) Close-out Jaar Basislijn 164/95mmHg Behandeld 138/80mmHg Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Cholesterolwijzigingen in de atorvastatinegroep aan de basislijn na 3 jaar 212 163 mg/dl 133 90 TC LDL-c Geen effect op de HDL-C als gevolg van de reeds hoge HDL-C van 50mg/dl aan de basislijn Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Primair eindpunt: Niet-fataal MI en coronaire mortaliteit Geplande tijd van de studie Reële tijd van de studie Atorvastatine 10 mg (100 incidenten) Placebo (154 incidenten) Niet fataal MI en fatale CHD Cumulatieve incidentie (%) Jaren Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

ASCOT Veiligheidsevaluaties Ongeveer dezelfde aantallen niet-CV overlijdens (111 atorvastatine, 130 placebo) In de atorvastatine groep: Geen verschil in incidentie van kanker van ernstige ongewenste voorvallen van leverenzymafwijkingen 1 niet-fataal geval van rabdomyolyse (oorzakelijk verband vertekend door alcoholmisbruik en recente koorts) Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58

Mijlpaalstudies met statines LDL-C waarden vs incidenten 10 9 8 7 WOSCOPS-P WOSCOPS-S 6 Percentage met coronaire incidenten 5 AFCAPS-S AFCAPS-P Primaire preventie 4 Pravastatine 3 ASCOT-P 2 Lovastatine 1 ASCOT-S * Atorvastatine 90 110 130 150 170 190 210 LDL-C (mg/dl) S = behandeld met statine; P = behandeld met placebo * Na 3.3 jaar

Conclusies Atorvastatine is bij gecontroleerde hypertensieve patiënten met een matig risico van CHZ geassocieerd met een zeer significante vermindering van het aantal niet-fatale MI en coronaire mortaliteit (–36%) en van het aantal fatale en niet-fatale CVA's (–27%) In een kortere tijdsspanne dan in de meeste andere statinestudies Risicoreductie is onafhankelijk van de cholesterolwaarden aan de basislijn Indien de studie 5 jaar had geduurd, had men een 50% reductie van het primaire eindpunt kunnen verwachten

Piramide van mijlpaalstudies Op basis van10-jaarsrisico van coronaire incidenten    Geëxtrapoleerd Populatie Gemiddelde Gemiddelde 10-jaars 10-jaarsrisico FU basislijn NNT van CHZ LDL-C 4S 52% CHZ/ 5.4 185 6 hoge chol LIPID 26% CHZ/ 6.1 150 16 matige chol CARE 26% CHZ/ lage tot 5 139 16 HPS 24% hoog risico*/ lage tot 5 131 15 WOSCOPS 16% geen CHZ/ 4.9 192 20 ASCOT 9.1% geen CHZ/ lage tot 3.3 131 30 AF/TexCAPS 5.6% geen CHZ/ 5.2 150 45 matige chol Scott M.Grundy Cholesterol-Lowering Therapy Evaluation of Clinical Trial Evidence (Marcel Dekker, Inc.);2000

Piramide van mijlpaalstudies Op basis van10-jaarsrisico van coronaire incidenten LIPID CARE Toenemend 10-jaarsrisico HPS WOSCOPS AFCAPS/ TexCAPS 4S Study Group Lancet 1994;344:1383-1389 LIPID Study Group. N.Engl.J.Med.1998;339:1349-1357 Sacks F.M. et al. Circulation 1998;97:1446 1452 HPS Coll.Group. Lancet 2002;360: 7-22 Shepherd et al. in NEJM 1995;333:1301-1307 Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-58 Downs J.R. et al. JAMA 1998;279:1615-1622 A.Gaw and J.Shepherd Lipids & Atherosclerosis , Martin Dunitz,2003

Europese en BLC*aanbevelingen LDL-C <115mg/dl en TC <190mg/dl Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:1434–1503. Atherosclerosis 1998;140:199–270. J Hypertens 1998;16:1407–1414 * Belgian Lipid Club Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:1434–1503. Atherosclerosis 1998;140:199–270. J Hypertens 1998;16:1407–1414.

Effect van de statines op de LDL-C Vergelijking van de gemiddelde reducties (%) bij verschillende doseringen 10mg 20mg 40mg 80mg -10 -15 fluvastatine -20 -22 -22 pravastatine -27 -30 simvastatine -25 -28 -34 % LDL-C reductie -30 -34 -40 LIPITOR® -41 -41 -50 -44 -50 -60 -61 -70 Dujovne et al. Curr.Op.Lipidol. 1997 Dec.,8(6):362-368

Atorvastatine 10 tot 80mg LDL-C en TG reducties Gemiddelde reducties berekend op basis van een compilatie van 2 klinische placebogecontroleerde multicentrische studies. Nawrocki J.W. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995; 15: 678-682. Schrott H. et al. J.Cardiovasc. Pharmacol. Therapeut. 1998; 2: 119-124

Atorvastatine 10 tot 80mg Uitstekende tolerantie LIPITOR®: laag % patiënten dat de behandeling dient te stoppen als gevolg van bijwerkingen LIPITOR® 10 tot 80mg Gebaseerd op de samengebrachte resultaten van 44 voltooide klinische studies met daarin 9.416 met LIPITOR® behandelde patiënten (1) LIPITOR® 80mg Placebogecontroleerde klinische studie met 3.000 patiënten (MIRACL) (2) LIPITOR® Andere gecombineerde statines LIPITOR® Placebo (1) Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. (2) Schwartz et al. for the Myocardial Ischemia Reduction met Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent

Atorvastatine 10 tot 80mg Uitstekende tolerantie Lage incidentie van myalgie en myopathie Myalgie Myopathie Lage incidentie van afwijkingen van de transaminasen Stijging SGPT Stijging SGOT Placebo <1% <1% LIPITOR® 10mg <1% <1% LIPITOR® 80mg 1% 1% Gebaseerd op de samengebrachte resultaten van 44 voltooide klinische studies met 9416 met LIPITOR® behandelde patiënten Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.

Atorvastatine 10 tot 80mg Uitstekende tolerantie Laag risico op fatale rabdomyolyse Lovastatine Pravastatine Simvastatine Fluvastatine Cerivastatine Gerapporteerde incidentie / miljoen voorschriften Judy A Staffa et al. FDA Rockville. N Engl J Med, Vol. 346, n°7- February 14, 2002.

LIPITOR® Een ervaring van verschillende jaren en een indrukwekkend programma van klinische studies* * Klinisch ontwikkelingsprogramma dat een antwoord probeert te bieden op een aantal belangrijke klinische vragen

Kracht "à la carte" van 10 tot 80mg 95% van de patiënten bereikt de streefwaarden *D.Hunninghake et al. J.Fam.Pract.1998;47:349-356