Genetische etiologie van dyslexie: onderzoeksbevindingen en praktische implicaties Jean Steyaert KULeuven Departement Menselijke Erfelijkheid & Afdeling Kinderpsychiatrie

Overzicht Is dyslexie genetisch bepaald ? Tweeling- en familiestudies. XYY Tweeling- en familiestudies. Koppelingsonderzoek Kandidaat-gen onderzoek Dimensies in dyslexie Breukpuntenonderzoek Gen-omgevingsinteracties: Fonological decoding blijkt universeel; echter woordherkenning interactie met taal in kwestie (Grigorenko, 2001) Klinische implicaties

Overzicht Is dyslexie genetisch bepaald ? Methodes & bevindingen Gen-omgevingsinteracties: Klinische implicaties

Aantoonbare genetische syndromen XYY : Zowel in (toevallig) prenataal gediagnosticeerde jongens als in klinisch verwezen patiënten, bij wie XYY-diagnose postnataal wordt gesteld : 60% leerstoornissen 68% taalstoornissen

Familiestudies: DeFries 1978 : meer lees- en andere cognitieve problemen bij ouders en siblings van kinderen met dyslexie.

Tweelingstudies Eeneiig Twee-eiig Concordant = 8/9 Discordant = 1/9

Virginia twin study, dyslexie: 69% door erfelijke factoren bepaald 13% gemeenschappelijke omgevingsfactoren Reynolds, C. A., J. K. Hewitt, et al. (1996). "The genetics of children's oral reading performance." J Child Psychol Psychiatry 37(4): 425-34.

Herhalingsrisico in familie Ouders, broers & zussen: 10 –50 %

Conclusies Dyslexie is voor een groot deel genetisch bepaald.

Overzicht Is dyslexie genetisch bepaald ? Methodes & bevindingen Gen-omgevingsinteracties: Klinische implicaties

Koppelingsonderzoek

Koppelingsonderzoek: linkage analysis Vereenvoudigd beeld van het genoom. Dys. Geen Dys. Dys. Geen dys dys

Linkage-analyse Dyslexie is gekoppeld aan locus 3 - rode variant. -1 -2 -3 -4 Dyslexie is gekoppeld aan locus 3 - rode variant. -1 -2 -3 -4 -1 -2 -3 -4

Linkage for dyslexia DYX1 on 15q21 DYX2 on 6p21.3-22 DYX3 on 2p16-p15 DYX5 on 3p12-q13 DYX6 on 18p11.2 Additional dyslexia loci on chromosomes 1, 4, 7 ,8 , 9, 11, 13, 21q21-22 and X From Grigorenko, 2003 Grigorenko, E. L., F. B. Wood, et al. (2003). "Continuing the search for dyslexia genes on 6p." Am J Med Genet 118B(1): 89-98.

Koppelingsonderzoek: Elke gevonden locus is nog zeer groot: 10-100 of meer genen… Multipele loci kunnen aangetoond worden: theorie van Quantitative Trait Loci QTL = er is een additief effect van verschillende genen in het tot stand komen van een cognitief kenmerk (of dysfunctie).

Kandidaat-genen

kandidaat genen Heeft aandoening niet “abnormale” variante van gen

Bevindingen kandidaat-genen bij dyslexie: ?

Breukpunten-analyse A/A B/B A/A,der B,der/B

Ook hele kleine deleties in chromosomen

Genetics of dyslexia DYX1C1 is the first dyslexia candidate gene DYX1C1 was disrupted by the 15q21 translocation breakpoint in four dyslectic members of one family, carrying a t (2;15) (q11;q21) DYX1C1 is located on 15q21, near the locus previously reported in a number of linkage studies of dyslexia (DYX1). DYXC1 encodes a protein with three tetratricopeptide repeat (TPR) domains. The TPRs, functionally, are known to be protein-protein interaction modules eg rapsin. However, the DYXC1-encoded protein has got no homology to any known human proteins. Taipale et al. identified two SNPs in DYXC1 that show association to dyslexia independently and as a haplotype with a significant TDT-result Taipale, M., N. Kaminen, et al. (2003). "A candidate gene for developmental dyslexia encodes a nuclear tetratricopeptide repeat domain protein dynamically regulated in brain." Proc Natl Acad Sci U S A 100(20): 11553-8.

Family report - Results Dyslexia + del 21q22.3 No dyslexia / normal karyotype No dyslexia/ not karyotyped I.1 I.2 II.3 II.4 II.1 II.2 The mother of the three boys and the parents of the father, who hadn’t experienced any reading difficulties or other learning problems at school, were all karyotyped using routine chromosome banding. They also received FISH with subtelomeric probe CTB-63H24. In all cases, karyotypes were normal (46,XX or 46,XY), indicating that the deletion probably was de novo in the father, from whom it was subsequently inherited by his three sons. The brother and sister of the father haven’t been karyotyped yet. However, on anamnesis, they didn’t have a history of reading difficulties or other learning problems at school. III.1 III.2 III.3

Results - IQ test and dyslexia tests   II.1 III.1 III.2 III.3 IQ 104 81 91 90 SWR -3SD Spelling ? PA 0SD -1.6SD PD OC choice -0.5 SD -2SD All tested subjects score < -2 SD for PD and single word reading (which are strongly correlated) All tested subjects score > -2 SD for PA SWR: single word reading; PA: phonological awareness; PD: phonological decoding; OC: orthographic choice

Department of Clinical Genetics, Academic Hospital Maastricht, Maastricht, the Netherlands C. Schrander-Stumpel, clinical geneticist J. Engelen, cytogeneticist J. Herbergs, clinical molecular geneticist J. Steyaert, child and adolescent psychiatrist Department of Neuropsychology, Academic Hospital Maastricht, Maastricht, the Netherlands M. Wuisman, educational psychologist W. Erens ,clinical psychologist

Conclusies Dyslexie is voor een groot deel genetisch bepaald. Dyslexie wordt door verschillende genen beïnvloed.

Overzicht Is dyslexie genetisch bepaald ? Methodes & bevindingen Gen-omgevingsinteracties: Klinische implicaties

Beïnvloeding van genexpressie door omgevingsfactoren: Geheugen (?) Sociaal gedrag bij ratten (via imprinting van gen) Vervroegde puberteit bij vaderloze meisjes (?) Dyslexie: ???

Overzicht Is dyslexie genetisch bepaald ? Methodes & bevindingen Gen-omgevingsinteracties: Klinische implicaties

Onmiddellijk klinisch belang: Uitleg aan gezinnen Besef van herhalingsrisico: kinderen in risicogezinnen kunnen tijdig dyslexieonderzoek krijgen.

Klinisch belang op lange termijn: Door genen voor dyslexie te vinden kunnen moleculaire en cellulaire mechanismen van dyslexie onderzocht worden. => farmacologische aangrijpingspunten ???

Conclusies Dyslexie is voor een groot deel genetisch bepaald.