GENETICA VAN GEHOORVERLIES

AANGEBOREN GEHOORVERLIES ~ 1 in 900 children has congenital hearing impairment >20 dB in one or more frequencies 50 % inherited 50% environmental Ototoxic drugs Acustic trauma Infections 70% Nonsyndromic 30% Syndromic Usher Alport Pendred Norrie Waardenburg Branchio-Oto-Renal Jervell and Lange-Nielsen ~%77 AR ~%77 AR ~%22 AD ~%22 AD ~%1 X-linked <%1 Mitochondrial Known Genes 27 6 16 6

Vraag van patiënt naar de oorzaak beantwoorden: WAAROM IS HET OPHELDEREN VAN OORZAKEN VAN ERFELIJKE ZIEKTEN BELANGRIJK? Diagnose Vraag van patiënt naar de oorzaak beantwoorden: is het erfelijk? Adequaat erfelijkheidsadvies Vroege diagnostiek van familieleden – goede begeleiding Inzicht in genen/eiwitten die essentieel zijn voor ontwikkeling en functie van het binnenoor Handvaten voor therapie

IN DE PRAKTIJK

AUDIOGRAMMEN

ARTA

Myosine VIIa Asn458Ile

HET BINNENOOR

INZICHT DOOR DOOFHEIDSGENEN Kazmierczak et al 2007

IDENTIFICATIE VAN ZIEKTEGENEN Familiestudies – goede klinische karakterisatie Identificatie van de chromosomale regio waarin het defect ligt - Koppelingsonderzoek – homozygotiemapping Identificatie van het defecte gen - Welke genen liggen er in de regio – genome browsers? - Welk van die genen is mogelijk betrokken? - databanken * Expressiepatroon * Functie van het gen * Diermodellen * Selectie van genen voor mutatieanalyse - Mutatieanalyse - Interpretatie van sequentievarianten Alternatief: Next Generation sequencing

TURKSE FAMILIES - CONSANGUINITEIT Homozygote mutaties Homozygotie mapping – linkage analyse

mutation x  N M  N M  N M x  N M  N M M  M HOMOZYGOSITY MAPPING

Single Nucleotide Polymorphisms - SNPs Person A: Person B: …cctcctagggttgcaaagcctccttggctatg… …cctcctagggttgcatagcctccttggctatg… …cctcctagggttgcatagcctccttggctatg… ~ 500,000 SNPs G T A C

FAMILIE TR57 Linkage interval: 11q13.2–q13.4, ~ 59 known genes , 18 hypothetical gene

DFNB63 LOCUS Fam TR57 26 bekende of voorspelde genen ~5.29 Mb DFNB63 15.5 Fam FT1A-G PKDF702 FT2 1.03 Mb 15.4 DFNA32 15.3 15.2 15.1 USH1C 14.3 14.2 D11S2371 D11S1337 D11S4179 D11S1291 D11S916 D11S1314 D11S4139 D11S4136 D11S4113 D11S987 14.1 13 26 bekende of voorspelde genen DFNB51 12 11.2 11.12 11.11 11 12.1 ~5.29 Mb 12.2 12.3 DFNB63 13.1 FGF3 13.2 13.3 DFNB63 13.4 13.5 MYO7A 14.1 14.2 14.3 21 22.1 22.2 22.3 23.1 DFNB24 23.2 23.3 TECTA 24.1 24.2 24.3 25 DFNB20

LRTOMT KARAKTERISATIE Genome browser build 36.1 LRTOMT1 LRTOMT2

EFFECT VAN MUTATIES Catechol-O-methyltransferase domein A215A G163VfsX4 (c.358+4G>A) 3’ UTR E110K A29SfsX54 (c.358+4G>A) W105R R81Q Catechol-O-methyltransferase domein

MOLECULAR MODELING

EFFECT VAN MISSENSE MUTATIES

LRTOMT IN DE MUIS

BINNENOOR

SAMENVATTING Toegepaste bioinformatica is essentieel voor verschillende stappen in studies naar ziektegenen De structuur en functie van het humane genoom en genen zijn nog lang niet in kaart gebracht De oorzaak van DFNB63 is gelegen in defecten in het LRTOMT gen. Het precieze effect van mutaties in dit gen op de functie van het binnenoor is nog niet duidelijk.