Genetische portretten op het grensvlak van gen, omgeving en kenmerk Dirk Jan Boerwinkel d.j.boerwinkel@uu.nl Manon ten Asbroek m.h.j.tenasbroek@students.uu.nl Nibi conferentie zaterdag 11 januari 2014

Genomics project FIsme (zie ook www.ecent.nl) Studie ontwikkelingen in genetische technologie Gevolgen van nieuwe inzichten voor begrippen in de genetica (gen, eigenschap, omgeving, erfelijk) Gevolgen van toepassingen genetische technologie voor persoonlijke en maatschappelijke keuzen (nieuwe vormen van genetisch testen) Voorstellen voor inhouden en didactieken (o.a. in ‘Genetica in Beweging’)

Programma overzicht Oefening A. genen en omgeving in de marathon Waarom aandacht hiervoor? Gen, omgeving en eigenschap nader bezien Wat is ‘genetisch bepaald’ en hoe onderzoeken we dat Oefening B. mechanismen en routes Gebruik in de les

Oefening A. genen en omgeving in de marathon In tweetallen: Geef in het schema aan waar en hoe omgevingsinvloeden een rol spelen Geef in het schema aan waar en hoe genen een rol spelen Omgevingsinvloeden zo mogelijk aangeven met tussenstappen

Programma overzicht Oefening A. genen en omgeving in de marathon Waarom aandacht hiervoor? Gen, omgeving en eigenschap nader bezien Wat is ‘genetisch bepaald’ en hoe onderzoeken we dat Oefening B. mechanismen en routes Gebruik in de les

Waarom aandacht hiervoor? Onderontwikkeld deel van genetica-onderwijs Te sterke nadruk op Mendelse genetica kan leerlingen onjuist beeld geven van wat het genoom doet en is Moeilijke inhoud Presentatie vandaag eerste keer, proefgroep

A. Onderontwikkeld deel genetica Examenprogramma zegt hier weinig over De kandidaat kan in een context: uitleggen dat een fenotype tot stand komt door de combinatie van genotype en de invloed van milieufactoren, en verschillen herkennen met de epigenetische overerving Schoolboeken noemen wel de interactie, maar niet de mechanismen daarvan ‘Het fenotype wordt echter niet alleen door het genotype bepaald, maar ook door milieufactoren. Voorbeelden daarvan zijn licht, lucht, vochtigheid, temperatuur, voeding, ziekten en verwondingen.’ Verschillen met epigenetische overerving? Dat is juist een voorbeeld! Genoemde voorbeelden van omgevingsinvloeden beperkt tot abiotische factoren, mist bijv. opvoeding, baarmoeder etc

B. Mendelse genetica kan onjuist beeld geven We kijken in Mendelse genetica vooral naar genen die via 1 eiwit een onderscheidbaar effect sorteren en waarbij variatie geen groot nadeel oplevert, echter Vrijwel alle genen veroorzaken effect in combinatie met andere genen en omgevingsfactoren. Mendelse genetica betreft uitzonderingen. Leerlingen kunnen belang van genen overschatten en/of onderschatten ‘Je genen leggen vast wat je kunt worden’ ‘Je genen hebben geen invloed op je keuzes’

C. Moeilijke inhoud Interacties tussen genoom, omgeving en eigenschap zijn complex nieuwe inzichten veroorzaken verschuivingen in de inhoud van deze begrippen Veel van deze relaties zijn nog niet goed bekend Begrippen als ‘mate van genetisch bepaald’ en ‘epigenetisch’ zijn lastig en vaag gedefinieerd

Programma overzicht Oefening A. genen en omgeving in de marathon Waarom aandacht hiervoor? Gen, omgeving en eigenschap nader bezien Wat is ‘genetisch bepaald’ en hoe onderzoeken we dat Oefening B. mechanismen en routes Gebruik in de les

Gen, omgeving en eigenschap I Wat zijn goede beschrijvingen van een gen? DNA deel dat codeert voor een kenmerk (zoals tongrollen) DNA deel dat codeert voor een eiwit (zoals amylase) De exons van het DNA deel dat codeert voor een eiwit DNA deel dat codeert voor een eiwit inclusief de daarop regulerende delen in het genoom DNA deel dat wordt gekopieerd in RNA DNA deel dat unieke persoonlijke informatie bevat (zoals Short Tandem Repeats) Niet alle genen coderen voor eiwit, veel wel in RNA overgeschreven met vaak regulerende functie (maar 1 a 2 % eiwitcoderend) 1% van de eiwitcoderende genen codeert voor een enzym, rest voor transcriptiefactor, structuureiwit, hormoon, receptor Introns kunnen een functie hebben (te zien aan mate van conservering)

Gen/genoombeeld Genen zijn interactieve eenheden, waarvan de producten (RNA en eiwit) vaak regulerende werking op andere genen hebben. Genen hebben vaak meerdere producten Veel delen van het menselijk genoom hebben nog onbekende functies, hebben hun functie verloren of nieuwe functies gekregen. P53 als voorbeeld; netwerk van interacties. Sommige interacties door milieuinvloeden getriggerd Meerdere transcripten

Gen, omgeving en eigenschap II. omgevingsinvloeden Schrijf twee voorbeelden op van een omgevingsinvloed op een eigenschap van een organisme Noteer op welk niveau en welk moment deze aangrijpen Niveau bijv. gedrag/hersenen; orgaan/weefsel, cel, celonderdeel, DNA, RNA, eiwit Moment bijv. in volwassen functioneren, bij celdeling, tijdens embryonale ontwikkeling, bij vorming geslachtscellen

Waar valt uw voorbeeld onder? Leefstijl’keuze’ (zoals voeding, roken) woon/werkomgeving (zoals naast snelweg, beroepsziekten) opvoeding/onderwijs/training Abiotische factoren zoals licht, stoffen in milieu omstandigheden in baarmoeder (bijv. voeding en druggebruik moeder) Bij vorming geslachtscellen/bevruchting (bijv. mutagene en epigenetische invloeden) Regulatie door activiteit andere genen (epistasis) Voorbeelden uit marathonvoorbeeld; zuurstofconcentratie, training, voeding, doping

Omgevingsinvloeden Veel belangrijke omgevingsinvloeden werken vroeg in de ontwikkeling. Omgevingsinvloeden zijn deels keuzes. Omgeving kan beschouwd worden op organismeniveau maar ook op celniveau

Gen, omgeving en eigenschap III. wel of geen fenotypisch kenmerk? Tongrollen Glucose omzetten in glucose 6 fosfaat Geen tumor ontwikkelen Marathon lopen onder de drie uur Empathie vertonen Nederlands spreken Short tandem repeat (DNA kenmerk dat gebruikt wordt in persoonlijke identificatie of verwantschap) 2. Uniform verschijnsel ook een kenmerk? Variatie is hier dodelijk maar hier invloed gen en omgeving helder 3.Afwezigheid van verschijnsel kan kenmerk zijn. Kenmerk meestal pas ontdekt als het misgaat 4-6 deels genetische component, deels omgeving. Fenotype alleen als er duidelijk een genetische relatie is?

Fenotypisch kenmerk kenmerk/fenotype in onderwijs vaak gekoppeld aan waarneembare erfelijke verschillen zonder omgevingsinvloed (Mendels erfenis). Meeste genen doen bij verschillende individuen (en zelfs verschillende organismen) hetzelfde en laten geen variatie toe (glucose metabolisme). Van psychische kenmerken/gedrag zijn veel genetische relaties bekend hoewel allen door omgeving sterk mede beïnvloed. (taal).

Programma overzicht Oefening A. genen en omgeving in de marathon Waarom aandacht hiervoor? Gen, omgeving en eigenschap nader bezien Wat is ‘genetisch bepaald’ en hoe onderzoeken we dat Oefening B. mechanismen en routes Gebruik in de les

4. Onderzoek naar genetische- en omgevingsinvloeden 4.1 Onderzoeksmethoden bepaling invloed genen en omgeving 4.2 Onderzoeksmethoden bepaling relevante genen 4.3 Onderzoek relevante omgevingsfactoren

4.1 Onderzoeksmethoden bepaling invloed genen en omgeving Familie onderzoek Tweeling studies Adoptiestudies

4.1 Onderzoeksmethoden bepaling invloed genen en omgeving Familie onderzoek Kans familielid getroffen individu ontwikkelen gelijk fenotype (Smoller & Finn, 2003) Aanwijzing genetisch component Familieleden: genen en omgeving gemeenschappelijk  meer onderzoek 23

4.1 Onderzoeksmethoden bepaling invloed genen en omgeving Wat zegt de balk? Wat wil dit percentage zeggen? Wat zegt dit over de rol van erfelijkheid en van omgeving? Gegevens figuur uit: (M. Tsuang, 2000). Figuur uit: Eindexamen biologie 1,2 VWO 2007 tijdvak 1.

4.1 Onderzoeksmethoden bepaling invloed genen en omgeving Tweeling studies Gelijkenis binnen MZ tweeling vergelijken gelijkenis binnen DZ tweelingen (Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2000) Aanwijzing genetische- en omgevingscomponent EEA Adoptiestudies Combinaties

4.2 Onderzoeksmethoden bepaling relevante genen Koppelingstudies (Linkage studies) Chromosomale abnormaliteiten Associatiestudies (Association studies) GWAS (Genome Wide Association studies)

4.2 Onderzoeksmethoden bepaling relevante genen Koppelingstudies (Linkage studies) Vergelijken van genetische markers tussen families Ruwe bepaling chromosoomgebied associatie onderzochte fenotype Chromosomale abnormaliteiten Vergelijking CNV’s . Ruwe bepaling chromosoom gebied associatie onderzochte fenotype

4.2 Onderzoeksmethoden bepaling relevante genen Associatiestudies (Association studies) Vergelijking van genetisch markers binnen een familie Bepaling loci associatie onderzochte fenotype GWAS (Genome Wide Association studies) Vergelijking van genetische markers over het gehele genoom Bepaling gen/loci associatie onderzochte fenotype

Hardy & Singleton, 2009

4.3 Onderzoek relevante omgevingsfactoren Shared environment Invloeden uit de omgeving die op beide proefpersonen van toepassing zijn omdat ze dezelfde omgeving delen (Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2000) Onderzoeksmethode: Combinatie adoptie- en tweelingonderzoek Biometrische modellering Nonshared environment Invloed vanuit de omgeving die de variatie verklaard die niet verklaard kan worden door genen of een gedeelde omgeving (Plomin, DeFries, McClearn, & McGuffin, 2000) Onderzoeksmethode Vergelijken MZ tweelingen

Heredity versus heritability Wat wil het zeggen dat een eigenschap voor 80% erfelijk bepaald is? Bij 80 % van de mensen is deze eigenschap erfelijk bepaald Genen verklaren 80% van het ontstaan van deze eigenschap Genetische invloeden zijn 4x zo belangrijk als omgevingsinvloeden Genetische variatie verklaart 80% van de variatie in deze eigenschap PKU als voorbeeld van eigenschap die genetisch bepaald is maar met omgevingsinvloed compleet gecompenseerd kan worden

Programma overzicht Oefening A. genen en omgeving in de marathon Waarom aandacht hiervoor? Gen, omgeving en eigenschap nader bezien Wat is ‘genetisch bepaald’ en hoe onderzoeken we dat Oefening B. mechanismen en routes Gebruik in de les

Oefening B. Mechanismen en routes Huntington Oogkleur Zuurstofvoorziening bij sport

Ziekte van Huntington 1

Ziekte van Huntington 2

Oogkleurschema

Zuurstofvoorziening bij topsport

Genen en omgeving spelen altijd een rol Genen spelen altijd een rol, omdat voor de ontwikkeling van elke eigenschap wel ergens een gen moet worden afgelezen. Het gaat dan echter om genen als een noodzakelijke voorwaarde voor de ontwikkeling, niet om genen waarvan de variatie bijdraagt aan de variatie van het kenmerk Omgeving speelt altijd een rol omdat voor de ontwikkeling van elke eigenschap wel ergens omgevingsinput nodig is. Ook hier geldt dat we het bij de mate van erfelijke/omgevingsinvloed het hebben over de bijdrage aan de variatie van een kenmerk. (Geldt ook voor onderzoek naar erfelijkheid van bepaalde kenmerken via tweelingonderzoek; variatie wordt verklaard, niet het gelijk zijn van alle mensen)

Programma overzicht Oefening A. genen en omgeving in de marathon Waarom aandacht hiervoor? Gen, omgeving en eigenschap nader bezien Wat is ‘genetisch bepaald’ en hoe onderzoeken we dat Oefening B. mechanismen en routes Gebruik in de les