Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:424-431 Low-dose thalidomide ameliorates cytopenias and splenomegaly in myelofibrosis with myeloid metaplasia (MMM): a phase II trial. Marchetti M et al. J Clin Oncol 2004;22:424-431 W.Roeloffzen, refereeravond hematologie 13 april 2004

Working classification chronic myeloid disorders Tefferi A. NEJM 2000

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie (MMM) clonale stamcelaandoening: ineffectieve erythropoëse dysplast. megakaryocytaire hyperplasie immature granulocyten vaak gepaard met: reactieve myelofibrose extramedullaire hematopoëse

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie (MMM) diagnose: traandruppelcellen/myeloide precursors kliniek: splenomegalie, progresieve anemie, constitutionele symptomen survival: mediaan 3-6jr oa leukemische transformatie

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie Lille score; voorspellen survival aantal negatief risico mediane prognostische groep survial factoren* (mnd) 0 laag 93 1 intermediair 26 2 hoog 13 *negatieve prognostische factoren: Hb<6mmol/L, WBC<4 óf >30x109/L Dupriez et al. Blood 1996

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie Therapie-conventioneel allogene stamceltransplantatie enige curatieve optie, minderheid palliatie/cytoreductie anemie, tumorbulk  splenectomie resist. splenomegalie portale hypertensie transfusie afh. anemie SpivakJL. Hematology 2003

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie Therapie-nieuw RIST EBMT; 1-yr TRM 37%, RR 36%, OS 54% Imatinib mesylate inhibitie: - c-kit (CD117); CD34+ cellen MMM - PDGF-R effect splenomegalie? Combinatie therapie? Thalidomide antiangiogenese/modulatie cytokines (TNF) SpivakJL. Hematology 2003

Mogelijke cel-cytokine interacties in de pathogenese van MMM

Immuunhistochemie beenmerg MMM; anti-CD34: aankleuring endotheel

Myelofibrosis met myeloïde metaplasie thalidomide 6 kleine studies/gepoolde analyse: afname anemie, trombopenie & splenomegalie standaard dosering 200 - 800mg: bijwerkingen: 50% uitval 3mnd 1 kleine prospectieve studie (2003): betere tolerantie indien lage dosis thalidomide + prednisolon

Studie ontwerp Marchetti et al. J Clin Oncol 2004 fase II dosis escalatie (50 400mg thalidomide), multi center ( veiligheid & respons) inclusie: MMM, 18-80jr, slechte prognose: Dupriez risico score: intermediar - hoog of laag risico + milt 10cm / trombo <150 / systemische symptomen / >2% blast andere therapie?; >6mnd, ~dosis, st.quo toxiciteit; - CTC: perif.neuropathie 0-1, - WHO: performance <2

Evaluatie adverse events respons therapie: Common Toxicity Criteria 4-symptoom specifieke enquètes (QOL) respons therapie: hematologische parameters globale effect thalidomide op ernst ziekte:  severity score : myeloproliferatie index + myelodepletie index evaluatie >4wk thalidomide

Karakteristieken 63 pt, 59% man, lft 68 jr. (43-80), ziekteduur ~51 mnd, 22% mypro. 65% Hb < 6mmol/L (gem 5.5) 41% transfusie afhankelijk 55% trombo < 150x109/L (gem 140) 21% leuco < 4x10e/L (gem 7.5) 80% milt 10cm  ribben (gem 13 cm ) gem LDH 1200 myelo-depletieve/-proliferatieve kenm. 79% severity score >4 (19% Dupriez score 2) cytostatica: 30%, prednison: 22%

Veiligheid & tolerantie Bijwerkingen: QOL huisarts dosis  obstipatie : 64% 49% 8pt vermoeidheid : 50% 38% 2pt sedatie : 27% neurologie : 19% 60% 6%  grd.3, 5%; PNP (EMG) trombocytose :16%  8% (1xDVT, 1xepilepsie) leukocytose : 9% (5pt leukemisch)

Veiligheid & tolerantie MTD: mediaan 100mg : 76%/49% na 3/6mnd (13% dosis 300mg) 50mg : 25% stop, 6% continu cumulatieve uitval : 22% 4wk : 24% 3mnd : 51% 6mnd uitval: pneumonie>neutropenie>rash>leukem.transf.> neuropathie>TE>trombocytose>cholestase> orthostase>insult>depressie>Parkinsonisme>ver-moeidheid>cerebr.bloeding>ascites>sk.nodus

Respons patiënten >4wk thalidomide Gëevalueerd: respons % rate: anemie hb>1.2 (transf.onafh.) 4/31 13 staken transfusies 7/18 39 hb>1.2/staken transfusie 11/49 22 trombopenie trombo >50x109/L (alle pat.) 20/49 41 trombo >50x109/L (start<100) 4/14 22

Respons patiënten >4wk thalidomide Gëevalueerd: respons % rate: splenomegalie milt reductie 2cm 20/74 42 milt reductie 50% 4/14 19 severity score reductie 1 punt 15/49 31 reductie myeloprolif. index 14/49 28 reductie myelodeplet. index 4/49 8 Dupriez risico score reductie 1 punt 7/49 14

Klinische respons-1 respons anemie : ~ transfusie afhankelijkh. respons trombo : - respons milt : ~ grotere milt bij start leukopenie : verslechtd als <4x109/L, (neutro’s <1.5 x109/L: 16%)  relevante verbetering anemie, trombopenie en splenomegalie bij 40% vd patiënten

Klinische respons-2 geen verschil effectiviteit: lft, geslacht, ziekteduur, type myelofibrose, co-medicatie, transfusie afh. / ernst anemie wel indien ziekte ernstiger bij start therapie: severtity score  4 : 36% respons vs lagere score : 7% respons (P=.047) verschil mn bij patiënten met hoge myeloprolif. index; hogere kans op reductie severity score (50% v 21%; P=0.4)

Gepubliceerde trials Thalidomide bij MMM Barosi Merup Mesa present aantal pat./lft. 62/ 65 15/68 21/63 63/68 dosis (min/max) 100/800 200/800 50/50 50/400 uitval (3mnd ) 45% 36% 5% 24% Hb 1.2 mmol/L 14% 0% 45% 13% transfusie stop 30% 0% 40% 39% tromb>50  45% 0% 76% 41% milt >2cm 37% 0% 43% 42% klin. respons n.a. 0% 71% 66%

Thalidomide & myelofibrose Conclusies verbetering QOL belangrijk eindpunt behandel strategiëen myelofibrose; lage dosis mogelijk rol bij: transfusie afhankelijkheid trombopene patiënten progressieve splenomegalie voorzichtig dosis escaleren combinatie met prednisolon? Fase III studies?

Pathologische kenmerken perifeer bloed en beenmerg myelofibrose