AL-Amyloidose

Inleiding Extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg) Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambdaketens(λ) (= AL Amyloïdose) of andere eiwitten (B2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B-of plasmacelpopulatie. 1639 – Nicolaas Fonteyn beschrijft voor het eerst ziektebeeld 1854 – Rudolf Virchow gebruikte voor het eerst term amyloïdose 1872 – Adams en Dowse beschrijven amyloïd bij patiënten met multiple myeloma

Indeling AA amyloïdose AL amyloïdose ATRR amyloïdose a.g.v. chronische ontsteking precursoreiwit: acute fase eiwit serum amyloïd A (SAA) kliniek: proteïnurie en nierfunctiestoornissen AL amyloïdose a.g.v. plasmaceldyscrasie precursoreiwit: kappa of lambda immuunglobuline vrije lichte keten kliniek zeer divers: cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom, ernstige diarree en autonome neuropathie ATRR amyloïdose a.g.v. (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit transthyretine, maar ook a.g.v. schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd precursoreiwit: transthyretine (TTR) kliniek: (familiaire) perifere en autonome neuropathie, cardiale, renale en oculaire betrokkenheid (ook sporadische gevallen!). Op hoge leeftijd een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie.

Typen amyloïdose UpToDate

Epidemiologie 8 / 1.000.000 Waarschijnlijk is incidentie hoger (onderdiagnose) Man : vrouw = 2 : 1 Gemiddelde leeftijd bij presentatie: 64 jaar Waarschijnlijk net als bij andere plasmacelaandoeningen: Lagere incidentie in Azië Meer bij donkere mensen dan bij blanken

Etiologie Oorzaken AL amyloidose: 30% multipel myeloom 70% MGUS complicatie bij Morbus Waldenstrom (zeldzaam)

Pathofysiologie Normaal worden mis-folded proteïnen door proteasen tot proteolyse gebracht Sommige foute eiwitten zijn echter te robuust voor proteolyse doordat natieve alfa-helix in een niet vloeibare β-pleated sheets kan veranderen en zo oligomeren vormen (zijn erg hydrofoob) Deze oligomeren kunnen dan weer verder verbinden tot fibrillen Bij AL-amyloïdose gebeurt dit vaak met de lambda ketens bij plasmaceldyscrasieën Klonen van 6aV lambda VI: nierbetrokkenheid Klonen van 1c, 2a2, 3rV lambda: hartbetrokkenheid, multisysteem

Klinische presentatie Ritmestoornissen, LV-functie stoornissen (38%) Nierfunctiestn + nefrotisch syndroom (30%) Polyneuropathie (15%) Chronische diarree (13%) Bloedingen (FXa en antiplasmine deficiënties) Carpaaltunnelsyndroom Macroglossie 30% van patiënten met AL-amyloïdose heeft MM

Diagnostiek Diagnostiek multipel myeloom, serum FLC assay Histologisch biopt (Congo-rood kleuring): buikvetbiopsie (sens. 80-90%, spec. 100%); rectumbiopsie (sens. 60-80%, spec. 100%); beenmergbiopt (minder sensititief, circa 50-60%); op indicatie orgaan biopsie sensitiviteit meestal 100 %;   Stollingsonderzoek; waaronder antiplasmine en factor Xa  Cardiale functie: ECG/ echo cor (septumdikte/EF) + Pro-BNP, Troponine , urinezuur Nefrotisch syndroom, andere ziektekenmerken  Overweeg SAP-scan (via Dr. B. Hazenberg, afd. Interne Geneeskunde, UMCG).

Morfologie/Immunologie/ Cytogenetica/Moleculaire Diagnostiek Conform MM diagnostiek

Histologie Congo-rood kleuring Gewoon licht Gepolariseerd licht In meerdere weefsels kunnen amyloïdose fibrillen worden gevonden

Criteria AL-amyloïdose Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom zoals betrokkenheid van lever, nier, hart, tractus digestivus of zenuwen)  Congo-rood aankleuring in een weefsel (b.v. buikhuidvetaspiraat, beenmerg of orgaanbiopt)  Bewijs dat het om AL-amyloid gaat (immunohistochemie, sequencing)  Aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)

Criteria Orgaanbetrokkenheid Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28

Gradering/Stadium Enkel verschil in diffuus of op één plaats, verder geen stadium/graad

Prognostische factoren urinezuur > 0.48 mmol/l,  cardiale troponine T >0.035 ug/l,   N-terminalpropeptide of brain-typenatriureticpeptide (NT-pro-BNP) > 39.2 pmol/l.  FLC: absolute levels relevanter dan ratio als voorspeller voor hematologische respons, orgaan respons en OS na ASCT. De FLC assay neemt hierin de plaats in van het eiwit spectrum en bepaling M-proteine.  Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:297-303 Dispezieri et al. BLOOD, 15 APRIL 2006 VOLUME 107, NUMBER 8

Behandeling Algemeen Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt Uitsluiten ernstig orgaan falen  Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloidfibrillen  Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie)  Includeren in klinische studies  NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan 

Behandeling < 65 jaar HOVON-104 Buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT): Inductie met 3 kuren bortezomib 1,3 mg/m2/ dexamethason 20 mg (alleen indien geen baseline PNP) 1e alternatief: 3 kuren lenalidomide 25 mg/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing) 2 alternatief: 3 kuren dexamethason 20 mg / thalidomide 100 mg (LUMC) Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 4000 mg/m2 i.v. dag 1 Hoge dosis Melfalan (2 x 100 mg/m2) + ASCT

HOVON-104

Behandeling > 65 jaar of cardiaal falen (geen SCT) In studieverband: EMN-3 trial Buiten studieverband: Alternatief: melfalan 0.25 mg/kg / dexamethason 20 mg/ thalidomide 100 mg

EMN-3 trial

Beslisboom Skinner et al., Ann Intern Med 2004

Bijwerkingen behandeling Bortezomib: pijnlijke PNP (70% reversibel), diarree, trombopenie, vermoeidheid Lenalidomide: leukopenie, neutropenie Thalidomide: PNP (niet reversibel), DVT, teratogeen, sedatie Dexamethason: verhoging oogdruk, visusklachten, vertraagde wondgenezing, diabetes Melfalan: beenmergdepressie, GI-klachten, alopecia, stijging ureum

Profylaxe Trombose profylaxe met LMWH (bij Thalidomide) Bij repetitieve ventriculaire ritmestoornissen: amiodarone 200 mg 1 dd.

Responsevaluatie Minimaal 2 kuren om de respons te beoordelen. Duur bij gebleken respons: 6 tot maximaal 9 kuren Complete Respons (CR) (als aan alle 3 criteria voldaan wordt) Normale FLC ratio, normale FLC concentratie: normale concentratie κ-ketens: 3.3 mg/L - 19.4 mg/L, λ-ketens: 5.7 mg/L - 26.3 mg/L  Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component mbv immunofixatie techniek bij twee opeenvolgende metingen. Oligoklonale bandjes post stamceltransplantatie toegestaan.                      < 5% plasmacellen in beenmerg  Partiële Respons (PR) Als serum M-component meetbaar, dus bij diagnose > 5 g/L, en ≥ 50% reductie van serum M-component bij twee opeenvolgende metingen   Als FLC ketens in serum meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/L en ≥ 50% reductie.  Als FLC ketens in urine meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/24 uur, en ≥ 50% reductie.  Geen Respons (No change) Elke situatie waarbij geen sprake is van een CR, PR of progressieve ziekte Recidief na CR (minimaal 1 criterium en bevestigd) abnormale FLC ratio (verdubbeling FLC ketens)  opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine   > 5% plasmacellen in beenmerg  Progressie (bij patiënten niet in CR)(minimaal 1 criterium en bevestigd) ≥ 50% stijging FLC ketens en FLC ketens >100 mg/L  > 50% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) bij 2 metingen  Als aanwezig: >50% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) bij 2 metingen Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28

Prognose

Follow-up Conform MM 1e jaar: 4x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M) 2-10e jaar: 3x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M)  Jaarlijks X-skelet

Studies H-104 bij 1e lijnsbehandeling

Literatuur http://www.amyloid.nl/ Hazenberg BPC, van Gameren II, Bijzet J, Jager PL, van Rijswijk MH. Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62: 121-8 Witteman EM, Janssen HL, Hazenberg BP, Janssen S. Amyloidosis; pathogenese en therapie. [Amyloidosis; pathogenesis and therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136(47):2318-22 Comenzo R. How I treat amyloïdosis, 2009, Blood 8, okt, vol 114, no 15.