Diagnostiek kinkhoest bloedprikken nodig of niet? Claire Tempelman Groep 308113

De patiënt Meisje van 7 jaar oud, al weken aan het hoesten. Differentiaal diagnostisch wordt gedacht aan kinkhoest. Moeder is hoogzwanger, dus diagnostiek is gewenst Duur van klachten > 4 weken, dus serologisch onderzoek heeft de voorkeur. PCR niet meer betrouwbaar Echter; kind is panisch voor prikken Is er een minder invasieve diagnostiek beschikbaar ? Diagnostiek gewenst bij patienten of omgeving met verhoogde kans op ernstig beloop zoals zuigelingen en patienten met ene ernstige hart/longafwijking. Keuze van aanvullende diagnostiek is afhankelijk van duur klachten en leeftijd; Kind < 1 jaar of < 3 wkn klachten  PCR (icm kweek hoogste sensitiviteit). Naarmate klachten langer bestaan neemt sensitiviteit van beide testen af. > 3 wkn klachten  serologie bepalen van oa IgG tegen Bordetella toxine mbv ELISA (bij negatief resultaat moet een monster genomen worden)

PICO P : Is er voor een kind dat langer dan 4 weken hoest I : een minder invasieve methode beschikbaar C : vergeleken met serologisch onderzoek O : voor de diagnostiek van kinkhoest

Zoekstrategie Pubmed MeSH terms; Whooping cough/diagnosis AND ELISA AND sensitivity and specificity Limits; human, all Child (0-18 year) Levert 19 resultaten op Toevoeging; NOT PCR  12 resultaten Overige selectiecriteria; onderzoek met alternatief voor serologische test. Sens/spec omdat het moet gaan om een diagnostisch onderzoek. Bij het maken van een selectie van artikelen was tevens belangrijk dat niet vergeleken werd met PCR methode. Een dergelijk vergelijkend onderzoek zou geen antwoord geven op de pico vraag, aangezien de klachten al 4 wkn duren, pcr is dan niet meer betrouwbaar . Er was uiteindelijk 1 artikel die voldeed aan m’n onderzoeksvraag, de overige artikelen vergeleken met name verschillende ELISA’s onderling.

Gekozen artikel Titel; Detection of anti-pertussis toxin IgG in oral fluids for use in diagnosis and surveillance of Bordetella pertussis infection in children and young adults Auteurs; David J Litt, Dhanraj Samuel, John Duncan, Anthony Harnden, Robert C George and Timothy G Harrison Bron; Journal of Medical Microbiology (2006), 55, 1223-1228 Artikel is een vervolgartikel op het artikel Whooping cough in school age children with persistent cough; prospective cohort study in primary care. A. Harnden et all, BMJ 2006; 333; 174-177

Beoordeling: validiteit Korte beschrijving indextest; GACELISA  detectie van anti-pertussis toxine IgG van wangslijmvlies Korte beschrijving referentietest; ELISA  detectie van anti-pertussis toxine IgG in serum Valide referentietest; ja Onafhankelijke beoordeling van index- en referentietest: te weinig informatie Voor het verkrijgen van het wangslijmvlies wordt een Oracol swab gebruikt. IgG antibody-capture ELISA. Deze methode wordt bv ook gebruikt bij de diagnostiek van bepaalde virussen als bof-mazelen-rubella en HIV rapid testen. Er wordt uitgebreid beschreven hoe de test wordt uitgevoerd. Ook de reproduceerbaarheid er van wordt getoetst. De referentietest wordt verkregen middels een veneuze punctie De referentietest (serologisch onderzoek – ELISA) is de gouden standaard voor diagnostiek van kinkhoest bij patienten die langer dan 3 wkn hoesten. Er wordt voor de referentietest een duidelijk afkappunt beschreven (>100uE/ml), en dezelfde referentietest wordt voor alle pt gebruikt Of de beoordeling blind van elkaar gebeurd wordt niet zodanig beschreven. Beiden testen worden naar een laboratorium verzonden, onduidelijk is of degene die de 2e test runt de uitslag van de 1e test weet. Als dit niet geblindeerd gebeurd is kan dit overschatting geven van de testkwaliteiten (sens/spec)  reviewbias

Beoordeling validiteit Afname van de indextest is onafhankelijk van andere relevante informatie over de werkelijke ziektestatus van de patient; niet voldoende informatie Beslissing om referentietest uit te voeren was onafhankelijk van de uitslag van de indextest; ja De referentietest is toegepast voordat op basis van resultaten behandeling is gestart; niet voldoende informatie Er was sprake van een valide selectie van patienten voor het onderzoek; ja Op het moment van afname van de index test waren de inclusiecriteria bekend (> 2 wkn hoesten) waren de resultaten van de gouden standaard reeds bekend, ook zijn er vragenlijsten afgenoem. Onduidelijk is of de beoordeelaar beschikking had over deze informatie. Dit kan resulteren in een vertekende beoordeling van de indextest en hierdoor tot een kunstmatige overeenstemming van de referentietest Bij alle kinderen is zowel de index- als referentietest verricht, dus van alle kinderen van wie bloed is afgenomen, is ook een Oracol swab verricht. Bij de kinderen die bloedonderzoek weigerden is ook geen Oracol swab afgenomen. Er lijkt dus geen sprake te zijn van work-up bias (indien er sprake is van work-up bias kan dit resulteren in een kunstmatiger hogere sensitiviteit en lagere specificiteit) De referentietest is verricht nadat kinderen zich na 2 wkn hoesten bij de huisarts melden. Het is niet uitgesloten dat patienten in de dagen tussen afname van bloedtest en swab een behandeling ondergaan hebben. De verwachting is echter van niet, omdat kinkhoest in het algemeen geen behandeling behieft, tenzij er sprake is van verhoogd risico op een abnormaal beloop (dus waarschijnlijk geen sprake van behandelingsparadox). Inclusie is gebeurd dmv opeenvolging van patienten uit een bronpopulatie in de periode van okt 01 tot mrt 05 in 18 huisarts praktijken in Oxforshire; het betrof kinderen tussen de 5-16 jr die langer dan 14 dgn hoesten (gegevens komen uit bronartikel; whooping cough in school age children with persistent cough; prospective cohort study in primary care. A. Harnden et all. BMJ 2006;333;174-177). Er lijkt dus geen sprake te zijn van selectiebias. Echter wat niet wordt beschreven of er naast de serum-weigeraars nog sprake is van uitvallers, lost-to-follow up.

Toepasbaarheid in de praktijk Patienten komen overeen met de patienten waarbij de indextest in de praktijk zal worden toegepast; ja De methoden om de indextest uit te voeren wordt in voldoende detail beschreven; ja Tussenoordeel; twijfelachtig Diagnostische kinkhoest serologie wordt toegepast bij patienten die langer dan 3 wkn hoesten, onafhankelijk van ernst van klachten of vaccinatiestatus en kan zowel in de 1e als 2e lijn plaatsvinden. De GACELISA zou bij eenzelfde patientengroep toegepast kunnen worden als minder invasieve methode. Er lijkt geen sprake van spectrumbias. De vaccinatie status van het kind is van belang om te weten, en deze wordt ook vermeld. Zowel uitvoering als reproduceerbaarheid van de GACELISA wordt uitvoerig beschreven. Van beiden wordt beschreven hoe het cut off point bepaald wordt. (ELISA >100uE/ml = waarde die in UK geprotocoleerd gebruikt wordt). Eent abel laat een duidelijke correlatie zien tussen de gematechede ELISA en GACELISA resultaten, het afkappunt van de GACELISA is hierop gebaseerd. (>70 AU) Er wordt op een aantal punten twijfelachtig gescoord wat validiteit betreft, zoals of er sprake is geblindeerde en onafhankelijke beoordeling van de testen . Dit kan leiden tot overschatting van de testkwaliteiten. Hiermee rekening houdend en met het feit dat dit de enige publicatie is betreffende mijn onderzoeksvraag ben ik met de beoordeling van het artikel verder gegaan

Resultaten diagnostisch onderzoek Sensitiviteit = 79,7% (95%CI 68,3-88,4%) Specificiteit = 96,6% (95%CI 91,5-99,1%) Prevalentie = 36,8% Positief voorspellende waarde= 93,2% Negatief voorspellende waarde = 89,3% Likelihoodratio positieve test = 23,4 Likelihoodratio negatieve test = 0,21 Referentie test (ELISA) Index test (GACELISA) Ziekte aanwezig Ziekte afwezig Totaal Uitslag + 55 4 59 Uitslag - 14 114 128 69 118 187 Vals positieven (4) en vals negatieven zijn niet geassocieerd met leeftijd, en het tijdsinterval tussen start van de symptomen en sample afname Mogelijke verklaring van hoge aantal vals negatieven; uit eerder onderzoek met gacelisa bleek er een relatie tussen vals negatieven gacelisa waarden en lage IgG serum concentraties Hypothese wb vals positieven; aanwezigheid van nog niet gekaraktiriseerde substanties in de mond van patientjes die interfereren met assay. Uitkomsten sens/spec vergelijkbaar met die van ELISA; range sens 54-92% en spec (72-100%). In ogenschouw houdend de twijfelachtige validiteit van de test. Maar deze uitkomsten bij een kinkhoest prevalentie (onder langdurig hoestende kinderen) van 37%. Uit andere onderzoeken komen we prevalenties van 12-32% tegen. Met resp PPV en NPV van 76,2/97,3% en 91,7/91,2 % Is de prevalentie nog lager zoals in een alg. bevolkingsgroep (0,3 -2,8%) dan is de PPV slechts 6,6-40,3%

Beoordeling: toepasbaarheid Toepasbaarheid in NL situatie; ja, maar… Op de volgende echelons kan het resultaat worden toegepast; 1e lijn Toepasbaarheid zou mogelijk zijn als je uitgaat van een gelijke prevalentie van kinkhoest onder hoestende kinderen in NL (hier heb ik echter geen cijfers van). De gebruikte diagnostische methode wordt echter niet in NL toegepast In iedere geval 1e lijn (=onderzochte populatie)

Conclusie Uitgaande van een prevalentie van 37% is de Oracol swab methode een mogelijke vervanging voor serologisch onderzoek Maar; mogelijke overschatting van resultaten indextest Geen vergelijkbare onderzoeken beschikbaar Resultaten gelden voor een populatie van 6-15 jaar; onderzoek gewenst in jongere leeftijdscategorie. Oracol swab wordt niet in NL toegepast voor diagnostiek van kinkhoest Twijfel over validiteit (geblindeerd en onafhankelijk beoordelen van testen); mogelijke overschatting van sens en spec indextest. En er wordt uitgegaan van een hoge prevalentie. Bij lagere prevalentie (a prior kans); lagere PPV en NPV.

Epiloog Toch serologisch onderzoek bij het meisje verricht Het resultaat was bij herhaling negatief. Geen profylactische antibiotische behandeling voor gezinsleden geindiceerd.