Nieuwe diabetesmedicatie in de eerste lijn DPP-4 en GLP-1

Casus 1 Man 01-10-1939 Nederlandse afkomst RR 136/83 Lengte: 171, gewicht 126 BMI 43,1 Wil niet op de insuline. eGFR: 61 chol: 4.4 LDL 2,2 HDL: 0,9 Totaal/HDL:5.1 Trig 3 HbA1c 70 mmol/mol (8,7%) Medicatie: metformine 2 dd 1000mg Glimepiride 1dd 6 mg Losartan/ HCTZ 100/25 mg Metoprolol ZOC 1dd100mg Simvastine 1 dd 20 mg Na overleg: Start victoza 1dd 0,6 mg na, 2 weken 1dd 1,2 mg. Wat kunnen we verwachten van Victoza?

Orale medicatie DM2 SU-derivaten I Metformine TZD’s en metformine Koolhydraat Glucose SU-derivaten stimuleren insulineafgifte I G Glucose Insuline Medicamenteuze behandeling in schema. Metformine vermindert hepatische glucoseafgifte TZD’s en metformine verminderen IR

Bekende behandelingen: effect op termijn? 9 8 HbA1c (%) 7 Conventioneel (n=441) Glibenclamide (n=277) Chloorpropamide (n=265) Metformine (n=342) Insuline (n=409) 6 UKPDS34 liet zien dat op langetermijn de glycemische controle verloren gaat met behandeling insuline, SU, of metformine Deze slide laat de resultaten zien van de UKPDS studie 34 waarin de glykemische controle (HbA1c) van patiënten met DM2 behandeld met dieet (conventionele therapie), glibenclamide, chlorpropamide, metformine, of insuline, meer dan 10 jaar werden vervolgd. HbA1c-waarden in patiënten die werden behandeld met metformine, SU, of insuline waren vergelijkbaar, namen af in het eerste jaar en namen vervolgens geleidelijk toe naar vergelijkbare waarden na 12 jaar. Huidige behandelingen blijken dus op langetermijn onvoldoende effectief. 2 3 6 9 12 Jaren na diagnose UKPDS=UK Prospective Diabetes Study. Conventionele therapie = alleen dieet. Bewerkt naar UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet. 1998;352:854–865.

Verschillen tussen huidige therapieën belangrijkste beperkingen Klasse Primair effect Belangrijkste beperkingen SU-derivaten  HbA1c Hypoglykemie, gewichtstoename Meglitinides  PPG Biguanides (metformine) GI-bijwerkingen TZD’s Gewichtstoename, oedeem, hartfalen, botfracturen Insuline Via injectie, hypoglykemie, gewichtstoename Differences Among Current and Developing Therapies—Therapeutic Effects and Limitations Each of the drug classes in current use or in development acts by reducing hyperglycemia, although specifically, meglitinides and alpha-glucosidase inhibitors reduce postprandial hyperglycemia. Each drug class, however, has a unique adverse-effect profile. Sulfonylureas and related compounds stimulate insulin release even in the absence of high glucose levels and are therefore associated with hypoglycemia and weight gain. Metformin avoids these effects and is therefore a more attractive option for obese patients with DM2 mellitus. However, metformin is associated with adverse gastrointestinal effects and, rarely, lactic acidosis. PPG=postprandiale glucose; GI=gastro-intestinaal. DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Ma: Blackwell Publishing, 2004; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Meneilly GS et al. Diabetes Care. 2003;26:2835–2841; Ahrén B et al. Diabetes Care. 2002;25:869–875; Moller DE. Nature. 2001;414:821–827. References: 1. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for DM2 mellitus. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. 2. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, Ma: Blackwell Publishing; 2004. 3. Bristol-Myers Squibb Company Web site. Available at: http://search.bms.com/bmssearchright.asp?ct=bms&q1=muraglitazar. Accessed March 8, 2006. 4. Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: New therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483. 5. Meneilly GS, Greig N, Tildesley H, Habener JF, Egan JM, Elahi D. Effects of 3 months of continuous subcutaneous administration of glucagon-like peptide 1 in elderly patients with DM2. Diabetes Care. 2003;26:2835–2841. 6. Ahrén B, Simonsson E, Larsson H, et al. Inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves metabolic control over a 4-week study period in DM2. Diabetes Care. 2002;25:869–875. 7. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for DM2: Scientific review. JAMA. 2002;287:360–372. 8. Moller DE. New drug targets for DM2 and the metabolic syndrome. Nature. 2001;414:821–827.

Incretines – darmhormonen (GLP-1 en GIP)  glucoseregulatie via effecten op bètacelfunctie Inname van voeding Glucoseafhanelijke Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Glucose- opname en opslag in spieren en vetweefsel Incretines – darmhormonen (GLP-1 and GIP)  glucoseregulatie via effecten op bètacelfunctie. De aanwezigheid van voedingsstoffen in het spijsverteringskanaal stimuleert snel de afgifte van incretines: GLP-1 voornamelijk vanuit de L cellen in de distale darm (ileum and colon) en GIP voornamelijk vanuit de K cellen in de proximale darm (duodenum). Samen hebben GLP-1 en GIP een aantal gunstige metabole effecten: ze stimuleren de insulineproductie door de bètacellen en remmen de glucagonafgifte door de alphacellen, zolang sprake is van een hoge bloedsuiker. Juist die glucose-afhankelijkheid heeft cruciale meerwaarde: het risico van een hypoglykemie is daarmee vrijwel nihil. Toegenomen insulinespiegels verbeteren de glucoseopname in perifere weefsels terwij de combinatie van toegenomen insulinespiegels en lagere glucagonconcentraties de suikerafgifte door de lever doet afnemen. Afgifte van incretines Pancreas Bètacellen Alfacellen Stabielere glucose- controle Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucose- afhankelijk Glucose afgifte in bloed door de lever Actief GLP-1 en GIP Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and DM2 mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in DM2: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. DM2 mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of DM2. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

Werking van DPP-4-remmers en GLP-1-analogen Inname van voeding Glucoseafhanelijk Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) GLP-1-analogen Glucose- opname en opslag in spieren en vetweefsel Afgifte van GLP-1 en GIP Pancreas Bètacellen Alfacellen DPP 4-remmers versterken de GLP 1-activiteit op fysiologische wijze en GLP 1-analogen op farmacologische wijze. Stabielere glucose- controle Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucose- afhankelijk Glucose afgifte in bloed door de lever Actief GLP-1 en GIP Sitagliptine (DPP-4- remmer) X DPP-4- enzym Inactief GLP-1 Inactief GIP Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824–830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580–586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. References: 1. Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology. 2004;145:2653–2659. 2. Ahrén B. Gut peptides and DM2 mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 3. Zander M, Madsbad S, Madsen JL, Holst JJ. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycaemic control, insulin sensitivity, and β-cell function in DM2: A parallel-group study. Lancet. 2002;359:824–830. 4. Drucker DJ. Biological actions and therapeutic potential of the glucagon-like peptides. Gastroenterology. 2002;122:531–544. 5. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. DM2 mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2003:1427–1483. 6. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of DM2. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940.

T2DM medicatie breed Metformine SU TZD DPP-4 Remmer GLP-1 RA Insuline Gewicht Neutraal Toename Neutraal / toename Afname Hypo toename Overige bijwerkingen Gastro-intestinaal Vochtretentie Hartfalen Fracturen (vr.) Contra indicatie Gestoorde nier- of leverfunctie Gestoorde nier- of leverfunctie Hartfalen Gestoorde nierfunctie Maandprijs €1,60 - 4,15 €1,2 - 8,31 €36,98 - 44,90 €40,00 - 44,00 €96 - 180,00** €65,23 - 200,00*

Therapieën via het ‘incretine-systeem’ Kenmerken GLP - analogen DPP–4 remmers Preparaten Exenatide Liraglutide Sitagliptin Saxagliptin Vildagliptin Toediening Injecties Tabletten HbA1c – reductie 1,0 – 2,0 %Hb 1,0 – 1,5 %Hb Hypoglykemie – Gewicht Afname (2-3 kg) Neutraal Misselijkheid + / ++ Maagontlediging Afgenomen Niet afgenomen Werking endogene incretines Niet toegenomen Wel toegenomen GLP-1 analogen vs DPP-4 Inhibitors The overlapping and distinct properties of GLP-1 analoga vs DPP-4 inhibitors for the treatment of DM2 are contrasted in this table. These agents exhibit similar actions on the islet beta cell. GLP-1 also inhibits glucagon secretion. GLP-1 and GIP have contrasting actions on weight loss and gastric emptying. The side-effect profile is also different, with GLP-1 analoga exhibiting a much greater tendency to produce gastrointestinal side effects. 9 9 Diabetes nog beter? 9

Effects on HbA1c Nathan NEJM 2007

Regelgeving in Nederland: DPP4-remmers Sitagliptine: Monotherapie Duotherapie met metformine, SU of TZD Tripeltherapie met metforine + SU/TZD Vildagliptine: Linagliptine: Duotherapie met metformine Tripeltherapie met metformine en SU Saxagliptine: Farmacotherapeutisch kompas 2012

GLP-1 analogen Exenatide Liraglutide Frequentie 2-maal daags & once weekly Once-daily Voordelen Daling HbA1c, gewichtsdaling, relatief weinig hypo’s Nadelen GI-bijwerkingen, duur, beperkingen vergoedingen, injectie Vergoeding beperking: BMI > 35 kg/m2 Combinatie van metformine & SU in max doseringen onvoldoende werkzaam Niet in combinatie met insuline (tenzij patient dit al kreeg voor 1 mei 2011) Eerst Rx moet door internist zijn uitgeschreven

Regelgeving in Nederland: Exanatide /liraglutide Diabetes mellitus type 2 in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat, indien met maximaal te verdragen doseringen van deze orale middelen geen adequate glykemische controle wordt bereikt. Farmacotherapeutisch kompas 2012

Werkafspraken GLP-1 Indicatiestelling door huisarts op grond van criteria en regelgeving Verwijzing > internist via fax of (binnenkort) Zorgdomein OLVG: Duidelijk vraagstelling vermelden, huidige medicatie en laatste lab Denk aan: BMI criterium Maximale orale medicatie criterium Te verwachten HbA1c daling Patient krijgt afspraak voor internist en DVK, evt diëtist In principe binnen 3 mnd retour huisarts voor verdere begeleiding Alternatief voor zorggroepen Caresharing: Indicatiestelling door huisarts, eerste recept door internist (verplicht), verdere begeleiding door huisarts en POH Begeleiding zonodig via Caresharing

Casus 2 Turkse afkomst geb 01-01-1966 vrouw Zwaar overgewicht maar wil geen insuline. Vindt dit te veel werk, en wil niet prikken. Heeft moeite met zelfcontole. Meet thuis waarden tussen de 9 en 12 nuchter glucose moet er ’s nacht 2-3 maal uit. LO: RR 175/73 p: 92 gewicht 93kg lengte 157 Lab: na 140 K 4,8 kreat 46 GFR 126 Ureum 3,5 HDL 1,31 LDL 2,03 Tri 1,20 HbA1C 81 Bloeddruk stijgt: in 2010 RR 125/75, 2011 RR 147/67 HbA1c: 2010: 51 2011: 65 BMI 2010: 38.3, 2011: 37,7 Conclusie onvoldoende regulatie diabetes mellitus en RR verhoogd Medicatie: Nifedipine retard 1dd20mg Enalapril 1d10mg Metformine 2d1000mg Glimepiride 1d 6mg Sitagliptine 1dd100mg Ondanks medicatie blijft HbA1c stijgen. Mevrouw geeft aan GLP 1 te willen gebruiken Victoza 1dd 0,6 mg na 1 week 1dd 1,2 mg

Casus 3 38 jarige dame. Heeft diabetes ontwikkeld tijdens haar zwangerschap. Gewicht 88 kg lengte 1.56 HbA1c 64 glucose 10,4 Medicatie: metformine 3 d 1000mg, Glimepiride 1 d 6mg POH vraagt aan internist of patiënte ingesteld kan worden op GLP-1. Patiente gaat naar internist maar komt vervolgens niet meer terug. Na aantal malen vragen blijkt patiënte nu onder behandeling van internist te staan en is inmiddels ingesteld op insuline

Casus 4 Man 43 jaar DM2 BMI 36,3 HbA1c 52 (6,9%) Medicatie: Metformine 3x850 Novomix 38-32 Atorvastatine 40 Heeft gelezen over GLP-1 en wil dit graag gaan gebruiken in de hoop wat af te vallen

Belangrijkste dilemma’s en onduidelijkheden GLP-1/DPP-4 Zorgvuldige indicatiestelling Te verwachten effecten op HbA1c en gewicht Combinatietherapieën: wat mag wel en wat mag niet GLP-1 als “vermageringsmiddel” Combinatie met insuline