Diagnose en behandeling van hartfalen in 2005 UNIVERSITEIT GENT Diagnose en behandeling van hartfalen in 2005 Practische aspecten Johan De Sutter Cardiologie UZ Gent

Deel 1 Diagnostiek van hartfalen

Casus 1, vrouw 69 jaar Voorgeschiedenis Huidige klachten 2001 myocardinfarct waarvoor primaire PTCA, sedertdien op ACE-inhibitor en statine Huidige klachten Sneller moe Kortademig bij het boodschappen doen

Casus 2, vrouw 68 jaar Voorgeschiedenis Huidige klachten Mild COPD Arteriele hypertensie waarvoor calcium antagonist Artrose beide knieën waarvoor behandeling met Brufen Huidige klachten Hartkloppingen bij inspanning Dicrete oedemen thv beide voeten

Casus 2, vrouw 70 jaar Voorgeschiedenis Huidige klachten Diabetes type 2 sedert 5 jaar Obesitas (BMI 30 kg/m²) Huidige klachten Kortademig bij trappen opgaan en zwaarder huishoudelijk werk

Definitie van chronisch hartfalen (aan 1 en 2 moet altijd voldaan zijn) Symptomen van hartfalen (in rust of tijdens inspanning) en Objectief bewijs van cardiale dysfunctie in rust (bij voorkeur adhv echocardiografie) 3. Klinische respons of behandeling gericht op hartfalen (bv diuretica of nitraten) ESC guidelines, Eur Heart J 2005

Bealngrijkste risicofactoren voor hartfalen man vrouw Hypertensie 2.1 3.4 Linkerventrikel 2.2 2.9 Hypertrofie Myocardinfarct 6.3 6.0 Diabetes 1.8 3.7 Levy et al, Framingham Study, NEJM 1996

Systolic heart failure Jessup et al, NEJM 2003;348:2007-2018

Diastolic heart failure Jessup et al, NEJM 2003;348:2007-2018

Diastolic heart failure

Characteristics of heart failure patients EuroHeart Failure Survey 2004 preserved LVEF Depressed LVEF (n=3158) (n=3658) LVEF (%) 56 33* Age 71 67* Women (%) 55 29* Women > 70 y (%) 35 17* Hypertension (%) 59 50* Diabetes (%) 26 28 Ischemic HD (%) 59 69* Chronic AF (%) 25 23* Admission - internal medicine (%) 42 32* - cardiology (%) 51 63* * : p<0.01

COPD and heart failure 450 patients with « COPD » 80% COPD + 20% HF + 20% COPD + HF + 60% COPD + HF - 40% undetected and untreated HF mainly preserved LVEF !

One - Year Mortality % (n=140,087) Decreasing One-Year Mortality From Heart Failure in Sweden: Data From the Swedish Hospital Discharge Registry - 1988 to 2000 One - Year Mortality % (n=140,087) Age Cohort 1988 2000 % decrease 55-64 30 14 53 65-74 36 20 44 75-84 46 31 33 Conclusion: “…The improvement coincides with the establishment of ACE-inhibitors and beta- blockers as beneficial pharmacological therapies.... … in non-study populations”

Hartfalen: morbiditeit en kosten 50% van HF patienten hebben 3 of meer co-morbiditeiten1 HF patienten nemen gemiddeld 6 medicaties1 Hospitalisaties Voornaamste oorzaak van hospitalisaties bij 65-plussers 1/3 wordt binnen de 6 maanden heropgenomen Kosten Europa: 2% van het totale gezondheidszorg budget2 Deel van het HF budget voor hospitalizaties: 60-70%2 Meer dan de helft van de heropnames zijn te vermijden3,4 Heart failure has become an increasingly important health problem and accounts for 5-10% of all hospital admissions. As heart failure progresses, the well-being and exercise tolerance of the patient dramatically deteriorates and the rate of hospitalization increases. 1 English M and Mastream M. Crit Care Nurse 1995;18:1-6. 2 Sharpe N. Heart failure management, Martin Dunitz Ltd 2000 3 Vinson et al. J of the American Geriatric Society 1990;38:1290-5 4 Michalsen et al. Heart 1998;80:437-41

Hartfalen : Symptomen Kortademigheid Moeheid, Verminderde inspanningstolerantie Vochtopstapeling : perifere oedemen (enkels, presacraal), lever, longen, opgezette halsvenen Nachtelijke hoest, Paroxysmale nachtelijke dyspneu Hartkloppingen Vermagering, cachexie

Hartfalen : Symptomen en kliniek - Sensitief . Dyspneu . Moeheid . Oedemen - Specifiek . Orthopneu . PND Kliniek - Sensitief . Tachycardie . Crepitaties . Perifere oedemen - Specifiek . V. jug. Opzetting . Gallopritme

Hartfalen : NYHA-indeling NYHA 1 : Geen beperking, geen hinder in dagelijks leven NYHA 2 : Milde beperking inspanningscapaciteit. Geen hinder in rust, maar moeheid, hartkloppingen of dyspnoe bij inspanning NYHA 3 : Sterke beperking inspanningscapaciteit Klachten bij geringe inspanning NYHA 4 : Klachten in rust en toename bij de minste inspanning

Hartfalen : Aanvullende onderzoeken Labo (anemie, nierfunctie, electrolieten, leverstuwing, SK-testen) ! hypo Na+ en nierfalen ECG (opsporen AMI, ritmestoornissen (VKF), LVH,…) (LV dysfunctie zelden bij een normaal ECG) RX thorax (cardiomegalie CTI>50%, upper lobe diversion, interscissuraal vocht, Kerley-B, pleuravocht) BNP (?)

ECG / RX thorax Electrocardiogram - 12 afl. ECG is RX thorax zelden normaal bij patiënten met HF - Voorwand infarct en LBBB zijn predictief voor een gedaalde LVEF RX thorax - zinvol bij de oppuntstelling - Toegenomen CTI (kan afwezig zijn bij acuut of diastolisch HF) - Evaluatie van LV vullingsdrukken (niet betrouwbaar bij de individuele patiënt)

Echocardiografie, gouden standaard Diagnostische waarde : - kwalitatieve evaluatie LV functie - kwantitatieve evaluatie LV functie - evaluatie remodelling van het LV - opsporen secundaire M-klep regurgitatie - evaluatie diastolische functie - opsporen morfologische afwijkingen (klep,…) Prognostische waarde (remodelling, secundaire MR) Follow-up waarde (respons op behandeling) Open access >< geïntegreerde echo cor

Echocardiography and diagnosis of heart failure Congestive heart failure ? No Yes Systolic HF Diastolic HF Ischemic HD Valvular HD …. Hypertension Diabetes ….

Acute Deterioratie bij CHF : Waarom ? Cardiale factoren : - atriale fibrillatie - brady- of tachyaritmieen - M- en/of T-klep regurgitatie - ischemie - ongecontroleerd hypertensie - longembool - AV-fistel Patiënt gebonden factoren : - non compliance - ethylgebruik Niet cardiale factoren : - gebruik van farmaca - infectie - anemie - ongecontroleerde diabetes - obesitas - COPD - nierinsufficientie - schildklierlijden - zwangerschap - Vit B1 deficientie (beri-beri) - hitte en koude

Medicatie die te vermijden is of slechts met voorzichtigheid te gebruiken NSAID en COXIBS Klasse I antiarrhytmica Calcium antagonisten Tricyclische antidepressiva Lithium Corticosteroiden

Deel 2 De behandeling van hartfalen

Behandeling HF : Preventie (1) Primaire preventie coronaire atheromatose (dieet, lichaamsbeweging, rookstop, hypercholesterolemie…) Accurate diagnose en behandeling van diabetes en hypertensie Behandeling van ischemisch hartlijden met vooral vroegtijdige aanpak van het acuut myocardinfarct Correcte aanpak kleplijden en congenitale afwijkingen Behandeling van uitlokkende factoren (ethyl, thyroied,…) Moduleren van progressie (asymptomatisch => CHF) ...

De behandeling van hypertensie heeft een dramatisch effect op de incidentie van hartfalen Studie N leeftijd BD BD red proc abs (mmHg) (mmHg) RR RR STOP 1627 76 195/102 22/10 51% 2.4% SHEP 4736 72 171/77 12/4 53% 2.3% Syst-EUR 4695 70 174/86 10/5 29% 2.5%

Behandeling HF : Algemeen (2) Regelmatige gewichtscontrole (! >2kg in 1-3d), vermagering Zoutbeperking (<3g/d), vochtinname (< 1,5 l/d) indien NYHA III-IV ! Cave zoutsubstituten (K+ rijk) <=> ACEI Preventie Nicotine stop Ethyl stop (of beperking) Mijden van obesitas (BMI >30 kg/m²) Griep-en pneumococcen vaccinatie (niet bewezen bij CHF) Seksuele activiteit PDE-5 inhibitoren niet aangewezen bij gevorderd hartfalen of nitraten inname Contraceptie counceling (NYHA III-IV) : pil vs IUD (!kunstklep, antico) Rust en beweging Rust enkel bij acuut hartfalen of gedecompenseerd hartfalen Dagelijkse activiteiten stimuleren die geen symptomen induceren Trainingsprogramma voor hartfalen aanbevelen voor NYHA II-III Mijden sociale isolatie, zo nodig werkaanpassing

Medical therapy in heart failure 2005 NYHA For survival/morbidity For symptoms I ACE/ARB, BBL post MI reduce/stop diuretics II ACE/ARB, BBL diuretics if fluid Anti-aldosterone post MI retention III ACE/ARB, BBL + diuretics Anti-aldosterone + digitalis IV ACE/ARB, BBL + diuretics (+inotropic support)

Effecten van medicatie op 1 jaars mortaliteit bij mild tot matig hartfalen SOLVD-T 1991 CIBIS-2 1999 CHARM ADDED 2003 Digoxine Diuretica ACE + BBL + ARB

Effecten van medicatie op 1 jaars mortaliteit bij ernstig hartfalen RALES 1999 COPERNICUS 2002 CARE-HF 2005 Digoxine Diuretica ACE + Ald + BBL + CRT

Waar staan we in 2005 ? Effect van een 3-voudige behandeling met een ACE inhibitor, beta-blocker and aldosterone antagonist. Based on SOLVD, MERIT and EPHESUS (for NYHA II) and CONSENSUS, COPERNICUS and RALES (for NYHA III/IV). Cleland, Eur J Heart Fail, 2003

One-Year Mortality After Admission for First Hospitalization for Heart Failure in 1988-2000 % Swedberg et al. ACC 2003 60 Men Women 50 40 45-54 55-64 30 65-74 75-84 20 10 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000

CHF : ACE inhibitoren (1) Nut : - Eerstelijnsbehandeling bij gedaalde LV functie (EF < 40-45%) (A), met reductie mortaliteit, minder symptomen en betere inspanningstolerantie - Titratie tot target dosis in gecontroleerde studies (A), of titratie ngl symptomen (C)

CHF : ACE inhibitoren (4) Dosis : ! onderdosering Controle nierfunctie en electrolieten : - vooraf, na 1-2 weken, 3m, en om de 6m - bij dosisverandering - meer frequent bij nierfalen (crea > 2.5 mg/dl), ondervulling, RR < 90 mmHg of electrolietstoornissen

Aanbevelingen bij het starten van ACEI of ARB bij patienten met hartfalen Controleer noodzaak en dosis diuretica en vasodilatoren bij het opstarten Vermijdt te overdreven diurese voor de start; ev dosis reductie of stop diuretica voor 24 uur Start met lage dosis en dosis opdrijven naar streefdosis Als nierfunctie significant achteruitgaat: stop ACEI Vermijdt K+ sparende diuretica bij het starten Vermijdt NSAID en COXIBS

Betablokkers, “a paradox in CHF” Nut : ( MDC,CIBIS I,CIBIS II,US cardelilol, MERIT-HF, CAPRICORN,COMET,BEST, SENIOR,…) : ~ bisoprolol, metoprolol, carvedilol, nebivolol ~ bucindolol - gunstig effect op mortaliteit bij mild tot ernstig hartfalen (NYHA II-IV) met/zonder ischemie on top of diuretica en ACEI (A) - gunstig effect op mortaliteit bij LV dysfunctie post AMI met/zonder hartfalen on top of ACEI (B) - reductie hospitalisatie (A) - verbetering symptomen (A) - wisselend effect op inspanningstolerantie

CHF : Betablokkers (2) Werking : - blokkeert activatie sympatisch systeem (remodeling) ( volume,vasoconstrictie,Na retentie,aritmieen,apoptose) - b-receptor upregulatie (LV functie) - effect of RAAS systeem - antiaritmisch en anti-ischemisch effect

CHF : Betablokkers (3) Opstartschema : - bij patient reeds behandeld met ACEI - stabiele patient zonder inotropica of ernstige vochtretentie - contraindicaties : - COPD, ernstig longlijden - symptomatische bradycardie of hypotensie - Progressief opstartschema met verdubbeling dosis om de 1 - 2 weken - Cave - toename hartfalen - hypotensie - bradycardie - Bij inotropica nood en reeds op BBL, bij voorkeur PDE-inhibitoren (enoximone) of levosimendan

Beta-blockers in heart failure Beta-Blocker First dose Increments Target Titration (mg) (mg/dag) (mg/dag) period Bisoprolol 1.25 2.5, 3.75, 5, 10 week-months (Emconcor) 7.5, 10 (Isoten) Metoprolol 12.5/25 25, 50, 100, 200 week-months Succinate CR 200 (Selozok) Carvedilol 3.125 6.26, 12.5, 50 week-months (Kredex) 25, 50 Nebivolol 1.25 2.5, 5, 10 10 week-months (Nobiten)

Aanpak problemen bij opstarten BBL voor hartfalen Bij toename van symptomen Eerst opdrijven diuretica of ACEI Tijdelijk reductie dosis BBL zo nodig Indien hypotensie Eerst reductie van de vasodilatoren Dosis reductie BBL zo nodig Indien bradycardie Reductie/stop bradycardiserende farmaca Dosis reductie BBL zo nodig, enkel stoppen zo echt noodzakelijk

RALES Randomized ALdactone Evaluation Study Probability of survival 1.00 0.90 30% risk reduction 0.80 Spironolactone 0.70 0.60 0.50 Placebo 0.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Months Pitt et al. NEJM 1999

CHF : Aldosteron Receptor Blokkers (Spironolactone/eplerenone) (1) Nut : - Mortaliteit en morbiditeit reductie bij gevorderd hartfalen (NYHA III-IV) on top of BBL, ACEI en diuretica (RALES) - Mortaliteit en morbiditeit reductie na AMI met LV systolische dysfunctie en tekenen van hartfalen of diabetes on top of BBL en ACEI (EPHESUS) Werkingsmechanisme - diureticum (?) - anti-aldosterone effect : . secundair hyperaldosteronisme ~ hypovolemie, Ang II, Na+ depletie . “escape” aldosteron secretie onder ACEI

CHF : Aldosteron Receptor Blokkers (Spironolactone/eplerenone) (2) Toepassing : - NYHA III-IV ondanks ACEI/diuretica of met recent AMI met LV systolische dysfunctie en tekenen van hartfalen of diabetes - serum K+ < 5 mmol/l en creatinine < 2.5 mg/dl (niet effectief als GFR<30 ml/min of Creat > 2.5 mg/dl) - start lage dosis spironolactone 12.5- 25 mg/d of eplerenone 25 mg/d - controleer K+ en Creatinine na 4-6 dagen - zo serum K+ > 5.5 mmol/l: STOP - zo K+ 5- 5.5 mmol/l: dosis halveren - Als na 1 maand symptomen blijven met normaal K+, dan dosis verhogen tot 50 mg/d met controle K+/creatinine na 1 week - Gynaecomastie bij 10% (cave associatie digitalis, alternatief eplerenone (?))

CHF : AT1 receptor antagonisten Actueel consensus bij CHF : - ACE inhibitoren blijven 1e keuze therapie - Optimaliseren van ACEI dosis - ARB vormen alternatief bij ACEI intolerantie - Nierfunctie monitoring even belangrijk als bij gebruik van ACEI - Associatie ACEI+ARB ~ reductie mortaliteit + morbiditeit in VAL-Heft en CHARM Candesartan cilexetil 4-32 mg/d Valsartan 80-320 mg/d (Losartan) (50-100 mg/d)

HF : Diuretica Nut : - symptoomcontrole - overvulling en oedemen (A), - verbeterde inspanningstolerantie (B) - synergisme met ACEI (C) - perifeer respons ACEI stijgt - reductie toxiciteit diuretica

HF : Diuretica Beperkingen : - geen invloed op mortaliteit -  Na+ -  K+,  Mg 2+ (15-60%, plotse dood ?) - inductie RAAS (cave gebruik diuretica zonder tekenen van overvulling) -  UZ - nierfalen - ototoxiciteit, hypotensie, ….

HF : Diuretica Zout restrictie is essentieel !!! Het netto zoutverlies bij een patient die niet op een zoutarm dieet staat is nul tgv compensatoire zoutresorptie 6 uur na toediening

CHF : Thiazide diuretica mild hartfalen meestal onvoldoende als single therapie bij gevorderd hartfalen minder krachtig (fractionele Na+ excretie 5-10%) niet effectief als GFR < 30 ml/min dosis dihydrochlorothiazide ifv klaring : > 50 ml/min: 25-50 mg/d 20-50 ml/dag: 50-100 mg/d (< 20 ml/d: 100-200 mg)

CHF : Lis diuretica synergistisch met thiaziden ernstig hartfalen krachtiger (fractionele Na+ excretie 25%) effectief bij nierinsufficientie (GFR 5ml/min) Dosis Normale maximale dosis Furosemide 40 mg/d of bumetamide 1 mg/d Maximale diurese eerste 6 uur na toediening gevolgd door 18 uur zout retentie

CHF : Lis diuretica Dosis kan hoger zijn bij hartfalen tgv verminderde nierdoorbloeding Bij matige nierinsufficientie: dosis x 2 Bij ernstige nierinsufficientie: dosis x 3 – x 4 Tgv verhoogde distale reabsorptie Maximale dosis bij hartfalen Furosemide 40-80 mg/d (250 mg/d bij nierinsuff) Bumetamide 2-5 mg/d (10 mg/d bij nierinsuff)

CHF : K+ sparende diuretica (triamterene, amiloride) Minder krachtig Enkel gebruiken bij persisteren hypo K+ ondanks ACEI of, bij ernstig hartfalen, ondanks ACEI+ARA (K+ supplementen zijn minder effectief bij persisterende hypoK+) (Thiazides zijn niet effectief als GFR <30ml/min (creat > 2,5 mg/dl) tenzij in associatie met lisdiureticum) Starten 1 week lage dosis Controle creatinine en K+ na 5-7 dagen Dosis opdrijven mits controle creatinine en K+ na 5-7 dagen

CHF : Diuretica Dosage Steady state na opstarten: ± 3 weken, dan controle electrolieten

CHF : Diuretica Resistentie (I) Controleer ZOUT RESTRICTIE Dosis verhogen van lisdiuretica ev bepaling effectieve dosis adhv meeting van urineproductie eerste 6 uur na toediening Omschakelen furosemide naar bumetanide (minder interferentie darmresorptie) Dosis spreiden over 24 u PO: 2 maal tot 3 maal daags IV: continu infuus (vb. Furosemide 250mg 1 co/d => 120mg 2x/d of 250mg IV over 24) Associatie thiazide (of K+ sparend diureticum)

CHF : Diuretica Resistentie (II) Controleer NSAID / COX  GFR,  urine productie,  NA en K excretie Controleer ASPIRINE (?) Eventueel te stoppen (cfr WASH en WATCH trial) Indien lage bloeddruk : Uitsluiten van “over-diuresis” Stoppen vasodilatoren (ACE/ARB als laatste) Evaluatie onderliggend nierlijden : Uni of bilaterale renalis stenose bij 30%, doch behandeling ? (cfr ASTRAAL study)

Effect of digoxine on mortality and morbidity in patients with heart failure DIG investigators, NEJM 1997;336:525-33

CHF : Digitalis (1) Nut : - CHF en atriale fibrillatie met snel ventriculaire respons - CHF, systolische dysfunctie en sinusritme: - reductie hospitalisaties - verbetering symptomen en inspanningstolerantie - geen reductie mortaliteit Werking: - positief inotroop (Na+/K+ ATPase inhibitie) - reductie activatie van sympatisch systeem en RAAS (baroreflex restitutie)

CHF : Digitalis (2) Contra indicaties : Dosis : - bradycardie, 2e en 3e gr AV-blok, SSS, carotis sinus overgevoeligheid - WPW syndroom - Hypertrofische cardiomyopathie - hypo K+ en hyper Ca 2+ Dosis : - geen opladingsdosis in onderhoudstherapie - 0,25-0,375 mg/d bij normaal serumcreatinine - 0,0625-0,125 bij bejaarden - dosisaanpassing ~ CrCl (DigoxineCl = CrCl), controle K+

CHF : Digitalis (2) Spiegels : bejaarden, vermoeden overdosis, amiodarone, quinidine, verapamil, erythromycine, tetracyclines, onvoldoende HR-controle bij AF, thyroied functie Effectiviteit/Toxiciteit curve : serum digoxine (ng/ml) Spiegelcontrole na +7-10 d en +11u na inname, na 20 min rust (spiegel daalt bij inspanning) Effectiviteit Toxiciteit 0,5 1 1,5 2 2,5

Vasodilatoren en anti-thrombotica Geen directe rol Nitraten: kunnen helpen bij dyspnoe of angor klachten Calcium antagonisten: kunenn helpen bij dyspnoe of hypertensie (enkel felodipine of amlodipine) Anti-thrombotica PO antico bij AF, doorgemaakt CVA of mobiele trombus Na doorgemaakt AMI aspirine of PO antico als secundaire profylaxis Aspirine te vermijden bij herhaaldelijke opnames voor hartfalen

Medical therapy in heart failure 2005 NYHA For survival/morbidity For symptoms I ACE/ARB, BBL post MI reduce/stop diuretics II ACE/ARB, BBL diuretics if fluid Anti-aldosterone post MI retention III ACE/ARB, BBL + diuretics Anti-aldosterone + digitalis IV ACE/ARB, BBL + diuretics (+inotropic support)