VOEDING EN BORSTKANKER PROF DR H DEPYPERE PROF DR M BRACKE Borstkliniek en Menopauzekliniek, Lab voor Experimenteel Kankeronderzoek, Universiteit Gent

Studies hebben aangetoond dat darmkanker en borstkanker minder vaak voorkomen bij vezelrijke voeding.1.2,3. Vezel beïnvloedt de hoeveelheid oestrogenen in het lichaam. Oestrogenen worden normaal in de darm afgescheiden, waar de vezel bindt met het hormoon en het uit het lichaam verwijdert.4 Zonder toereikende vezel, kan oestrogeen opnieuw geabsorbeerd worden van de darm in de bloedsomloop. Hoge oestrogeenniveaus worden in verband gebracht met een hoger risico op borstkanker. In de U.S.A. is de dagelijkse vezelinname 10 tot 20 gram per dag. Experten raden 30 tot 40 gram per dag aan. De beste bronnen voor vezels zijn volle granen, bonen, erwten, linzen, groenten en fruit. Voedsel dat dichtst bij haar natuurlijke staat is, ongeraffineerd en ongepeld, bevat meest vezel. Cross-culturele studies hebben aangetoond dat populaties met de hoogste vetconsumptie-niveaus ook diegenen zijn met de hoogste sterftecijfers van borstkanker en dikke darm kanker. De laagste sterftecijfers vindt men in groepen met de laagste consumptie van vetten.5 Migratie-studies helpen de invloed van erfelijkheid uit te sluiten.6 Talrijke studies wijzen erop dat vet in de voeding iemands risico op kanker verhoogt, en het zou ook de overlevingskansen van borstkanker bij diegenen die kanker hebben, op nadelige wijze beïnvloeden.7 Al is de totale hoeveelheid vet die iemand eet van belang, er is bewijs dat dierlijk vet veel schadelijker is dan plantaardig vet. Een studie noteerde een 200% stijging in borstkanker onder diegenen die vijf tot zes keer per week rund of varken consumeerden.

Vet heeft veel effecten binnenin het lichaam Vet heeft veel effecten binnenin het lichaam. Het verhoogt de hormoonproduktie en doet dus het risico op borstkanker stijgen. Het stimuleert ook de produktie van galzuren die in verband gebracht worden met dikke darmkanker. Het gemiddelde dieet in de U.S.A. is ongeveer 37% vet. Het National Cancer Institute raadt mensen aan dit percentage tot goed onder de 30% te doen zakken om een anti-kanker effect te hebben. Tien tot 15% is waarschijnlijk beter. Niet alleen zijn groenten vetarm en vezelrijk, zij bevatten ook veel kanker-bestrijdende substanties. Van carotenoïdes, het pigment dat fruit en groenten hun donkere kleuren geeft, werd aangetoond dat zij helpen om kanker te voorkomen. Beta-caroteen, aanwezig in donkergroene en gele groenten, helpt tegen longkanker en kan ook kankers van de blaas, de mond, het strottenhoofd, de slokdarm, borsten en andere plaatsen helpen voorkomen. Groenten zoals kool, broccoli, boerenkool, rapen, bloemkool en spruiten bevatten flavones en indoles waarvan aangenomen wordt dat zij anti-kanker aktiviteiten hebben.

Vitamine C, aanwezig in citrusvruchten en in vele groenten, zou het risico op kankers van de slokdarm en de maag kunnen verlagen. Vitamine C gedraagt zich als een antioxidant, en neutraliseert kanker-verwekkende chemicaliën die zich in het lichaam vormen. Het blokkeert ook de omzetting van nitraten in kankerverwekkende nitrosamines in de maag. Selenium wordt aangetroffen in volle granen en heeft dezelfde anti-oxidante effecten als vitamine C en beta-caroteen. Vitamine E heeft ook dit effect. Voorzichtigheid is geboden bij het supplementeren met selenium, dat in hoge dosissen toxisch is. Overdreven alcoholgebruik doet de kansen stijgen op borstkanker, mondkanker, slokdarmkanker, en strottenhoofdkanker. In combinatie met roken, schieten de risico's naar omhoog. Het verhoogt ook het risico op kanker van de maag, lever en de dikke darm.10 Er is ook een duidelijke relatie tussen alcoholinname en een verhoogde kans op borstkanker.

Alle bewijs wijst in de richting van een vetarm, vezelrijk dieet dat een verscheidenheid van fruit, groenten, volle granen en bonen bevat, als het beste dieet voor kankerpreventie. Niet verwonderlijk, hebben vegetariërs, wiens voedingsgewoonten gemakkelijk aan deze voorwaarden voldoen, het laagste risico op kanker. Vegetariërs hebben ongeveer de helft van het kankerrisico van vleeseters.11 Referenties 1. Kritchevsky D. Diet, nutrition, and cancer: the role of fiber. Cancer 1986;58:1830-6. 2. Risch HA, Jain M, Choi NW, et al. Dietary factors and the incidence of cancer of the stomach. Am J Epidemiol 1985;122:947-59. 3. Lubin F, Wax Y, Modan B, et al. Role of fat, animal protein and dietary fiber in breast cancer etiology: a case control study. J Natl Cancer Inst 1986;77:605-12. 4. Goldin BR, Adlercreutz H, Gorbach SL, et al. Estrogen excretion patterns and plasma levels in vegetarian and omnivorous women. N Engl J Med 1982;307:1542-7. 5. Lan HW, Carpenter JT. Breast cancer: incidence, nutritional concerns, and treatment approaches. J Am Diet Assoc 1987;87:765-9. 6. Minowa M, Bingham S, Cummings JH. Dietary fiber intake in Japan. Human Nutr Appl Nutr 1983;37A:113-9. 7. Wynder EL, Rose DP, Cohen LA. Diet and breast cancer in causation and therapy. Cancer 1986;58:1804-13. 8. Bingham SA. Meat, starch, and non-starch polysaccharides and bowel cancer. Am J Clin Nutr 1988;48:762-7. 9. Rose DP, Boyar AP, Wynder EL. International comparisons of mortality rates for cancer of the breast, ovary, prostate, and colon, and per capita food consumption. Cancer 1986;58:2363-71. 10. Breslow NE, Enstrom JE. Geographic correlations between cancer mortality rates and alcohol-tobacco consumption in the United States. J Natl Cancer Inst 1974;53:631-9. 11. Phillips RL. Role of lifestyle and dietary habits in risk of cancer among Seventh-day Adventists. Cancer Res 1975;35(Suppl):3513-22. 12. Malter M. Natural killer cells, vitamins, and other blood components of vegetarian and omnivorous men. Nutr and Cancer 1989;12:271-8. 18/11/98

ETIOPATHOGENESE BORSTKANKER

DUCTLOBULAR UNIT

Mareel en Bracke

MammaPrint is ontwikkeld op lymfeklier negatieve (N0) patiëntes, jonger dan 55 jaar, ER-negatief en –positief. Deze patiëntes zijn niet behandeld met aanvullende chemotherapie. In de eerste studie ontdekten de onderzoekers een 70-genen profiel. 29 van de 34 patiëntes die uitzaaiingen kregen binnen 5 jaar na diagnose kwam uit dit profiel als ‘hoog risico’ (sensitiviteit 85%). Terwijl 36 van de 44 patiëntes die geen uitzaaiingen kregen binnen 5 jaar volgens hun 70-genen profiel ook daadwerkelijk als ‘laag risico’ te voorschijn kwamen (specificiteit 82%). De test werd aangescherpt en ook in later onderzoek bij oudere borstkankerpatiëntes bleek het profiel van 70 genen de risico’s goed te voorspellen. MINDACT: ‘Microarray in Node Negative Disease may Avoid ChemoTherapy’: een unieke studie voor borstkankerpatiënten en onderzoeker

Uit gegevens van meer dan 5000 borstkankers van patiënten uit Vlaanderen blijkt dat bij respectievelijk meer dan 70 % en meer dan 80 % van de tumoren bij pre- en postmenopausale patiënten oestrogeen receptor positief is.

Tamoxifen (Partiële Agonist) Estradiol Coactivator AF1 ER E + ERE RNA POLII ACTIEVE TRANSCRIPTIE (celdeling) AF2 Tamoxifen Coactivator AF1 ER + Receptor dimerizatie NucleaIre localizatie partieel actief ER - ERE ERE RNA POLII PARTIEEL INACTIEVE TRANSCRIPTIE (VERMINDERDE TUMOR DELING) AF1 recruiteert coactivatoren T AF1 ACTIEF AF2 INACTIEF A schematic representation comparing the action of estradiol (E) with tamoxifen (T) (partial agonist) leading to partial activation of DNA transcription The partial agonist, tamoxifen, also binds to the estrogen receptor in the cell cytoplasm The tamoxifen-ER complex has only activation function AF1 A single coactivator is recruited by the activation function This leads to reduced transcription and cell division compared with that of the full agonist, estradiol This partial agonist effect may explain the development of tamoxifen resistance in breast cancer Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

P-1 breast cancer prevention trial van de National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP resultaten : in de tamoxifen arm werd een reductie van invasieve borstkanker van 49 % vastgesteld. (bij vrouwen jonger dan 49 jaar, tussen de 50-59 jaar en 60 jaar of ouder was er een respectievelijke reductie van borstkanker met 44 %, 51 % en 55 %)

P-1 breast cancer prevention trial van de National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP In de tamoxifen arm is eveneens een reductie van 50 % van in situ kanker

P-1 breast cancer prevention trial van de National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project NSABP per 1000 vrouwen per 5 jaar tamoxifeen inname zijn er : 21,4 minder invasieve borstkankers (22 ipv 43.4). r 8.2 minder in situ carcinomen (7.7 ipv 15.9). Er is geen significante afname van E-rec neg tumoren. 7.6 meer endometriumkankers (13 ipv 5.4). 4.9 meer vasculaire insulten (16.5 ipv 11.5). Chemopreventie gunstigst bij vrouwen jonger dan 50 jaar.

BORSTKANKER Total Cases = 77 *P<.001 2.0 Placebo 5.3 per 1000 woman-years RR = 0.38 (95% CI = 0.24-0.58)* 1.0 Raloxifene 1.9 per 1000 woman-years 0.0 1 2 3 4 5

PARTIAL AGONIST Genistein

Maubach J, Bracke M, Heyerick A, Depypere H, Serreyn R, Mareel M, De Keukeleire D. Quantitation of soy-derived phytoestrogens in human breast tissue and biological fluids by high-performance liquid chromatography. J Chromotography B 2003 ;784 :137-144. (I.F. = 2.085) J. Maubach, H.T. Depypere, J. Goeman, J. Van der Eycken, A. Heyerick, M.B. Bracke, P. Blondeel and D. De Keukeleire. Distribution of soy-derived phytoestrogens in human breast tissue and biological fluids. Obstetrics and Gynecology . Obstetr Gynecol 2004; 103, 892-898. (I.F. = 3.512) B. Vanhoecke, A. Heyerick, H. Depypere, F. Delporte, E. Van Braeckel, M. Nuytinck, D. De Keukeleire and M. Bracke. A safety study of oral tangeretin and xanthohumol administration to laboratory mice. Clin. Chem. Lab. Med. Vanhoecke, B.; Depypere, H.; De Keukeleire, D.; Bracke, M.; “Cellular activities related to growth and invasion: Targets for flavonoids”, Recent Res. Devel. Cell. Sci., 2004, 1, 165-192. Familial male lethal incontinentia pigmenti: a rare cause of recurring spontaneous abortions. De Coen K., Lissens W., De Cuyper C., Depypere H., De Praeter C. Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 2004, 16 suppl 1, p253. (peer reviewed en geïndexeerd voor Medline). M.E. Bracke, B.W. Vanhoecke, H.T. Depypere, H.J. Kloosterboer. Tibolone and its metabolites inhibit the invasion of human breast cancer cells. EJC Supplements, 2004, 2(9): 105-112. Van Slambrouck S, Parmar V, Sharma S, De Bondt B, Flore F, Coopman P, Van hoecke B, Boterberg T, Depypere H, Leclercq G, Bracke M. Tangeretine inhibits extracellular-signal-regulated kinase phorphorylation. FEBS Letters, 2005, 579:1665-1669. (I.F. = 3.415) B. Vanhoecke, F. Delporte, E. Van Braeckel, A. Heyerick, H. Depypere, M. Nuytinck, D. De Keukeleire, and M. Bracke. A Safety study of oral tangeretin and xanthohumol administration to laboratory mice. In Vivo, 2005, 19: 103-108. (I.F. = 1.037) B. Vanhoecke, H. Depypere, A. De Beyter, S. Sharma, V. Parmar, D. De Keukeleire, and M. Bracke. New anti-invasive compounds: results from the Indo-Belgian screening program. Pure Appl. Chem., 2005, 77(1):65-74. (I.F. = 1.679)

Derycke L, Van Marck V, Depypere H, Bracke M Derycke L, Van Marck V, Depypere H, Bracke M. Molecular targets of growth, differentiation, tissue integrity and ectopic cell dath in cancer cells. Cancer Biother Radiopharmac. 2005, 20:579-588. (I.F. = 1.669) B. Vanhoecke, L. Derycke, V. Van Marck, H. Depypere, D. De Keukeleire, and M. Bracke. The anti-invasive effect of xanthohumol, a prenylated chalcone present in hops (Humulus lupulus L.) and beer. Int. J. Cancer 2005, 889-895. (I.F. = 4.700) Depypere, H., Bracke, M., Vanhoecke, B., De Keukeleire, D., Heyerick, A., Bolca, S., Verstraete W. Are phytoestrogens of any help? International Journal of Gynecological Cancer, 2006; 16[S2], 580-580. B.W. Vanhoecke, M.E. Bracke, H.J. Kloosterboer en H.T. Depypere. Tibolone and its metabolites inhibit invasion of human mammary carcinoma cells in vitro. Maturitas 2006; 54: 229-237. (I.F. 2005 = 2.004) Heyerick A, Vervacke S, Depypere H, Bracke M, De keukeleire D. A first prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study on the use of a standardized hop extract to alleviate menopausal discomforts. Maturitas 2005; 54: 164-175. (I.F. 2005 = 2.004) Bolca, S., Possemiers, S., Maervoet, V., Huybrechts, I., Heyerick, A., Vervarcke, S., Depypere, H., De Keukeleire, D., Bracke, M., De Henauw, S., Verstraete, W., Van de Wiele, T. Microbial and dietary factors associated with the 8-prenylnaringenin producer phenotype: a dietary intervention trial with fifty healthy post-menopausal. British Journal of Nutrition, 2007; 98[5], 950-959. Bolca, S., Possemiers, S., Herregat, A., Huybrechts, I., Heyerick, A., De Vriese, S., Verbruggen, M., Depypere, H., De Keukeleire, D., Bracke, M., De Henauw, S., Verstraete, W., Van de Wiele, T. Microbial and dietary factors are associated with the equol producer phenotype in healthy postmenopausal women. Journal of Nutrition, 2007; 137[10], 2242-2246. Possemiers, S., Bolca, S., Eeckhaut, E., Depypere, H., Verstraete, W. Metabolism of isoflavones, lignans and prenylflavonoids by intestinal bacteria: producer phenotyping and relation with intestinal community. FEMS Microbiology Ecology, 2007; 61; 372-383. Bracke, M., Vanhoecke, B., Dercycke, L., Bolca, S., Possemiers, S., Heyerick, A., Stevens, C.V., De Keukeleire, D., Depypere, H.T., Verstraete, W., Williams, C.A., McKenna, S.T., Tomar, S., Sharma, D., Prasad, A.K., DePass, A.L., Parmar, V.S. Plant polyphenolics as anti-invasive cancer agents. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008; 8[3], 171-185.

BOLCA, S. , Possemiers, S. , Herregat, A. , Huybrechts, I BOLCA, S., Possemiers, S., Herregat, A., Huybrechts, I., Heyerick, A., Debeuf, C., Verbruggen, M., Depypere, H., De Keukeleire, D., Bracke, M., De Henauw, S., Verstraete, W., and Van de Wiele, T.: Microbial and dietary factors associated with the equal producer phenotype: a dietary intervention trial with 100 healthy postmenopausal women. (in Press). VANHOECKE, B., Van Gele, M., Vercoutter-Edouart, A.S., Dollé, L., Boelens, J., Lust, S., Martinet, W., Depypere, H., De Keukeleire, D., Offner, F., and Bracke, M.: Xanthohumol induces apoptosis via endoplasmic reticulum stress in human breast cancer cells. (Submitted)

Phytoestrogens are a diverse group of polyphenolic non steroidal plant compounds

Secoiso-lariciresinol 17b-Estradiol Genistein Coumestrol Secoiso-lariciresinol 8-prenyl-naringenin Daidzein Equol 12 Ǻ