Allergy: New Insights & Practical Aspects Dr Els Van Autryve, huidziekten Dr Carole De Cock, longziekten Dr Lien Sys, NKO-ziekten

Dienst Neus-Keel-Oorheelkunde Campus Maria Middelares Andre Dierick (diensthoofd) Michael Boedts Dominique Verschueren Judith Vermeiren Campus Sint-Jozef Guy Declercq Lieven Otte Lien Sys

Sublinguale immunotherapie (IT) als allergische behandeling in de NKO

Inleiding Situering in allergische therapie Werkingsmechanisme Studies Praktische opstelling en kostprijs Take home message

1. Situering van IT

Behandeling van allergische rhinitis 1. Situering Behandeling van allergische rhinitis Vermijden v/h allergeen Farmacotherapie Immunotherapie (IT) Symptomatisch Causaal

ARIA Classification Farmacotherapie Intermittent Persistent Mild 1. Situering ARIA Classification Intermittent < 4 days per week or < 4 weeks Persistent ≥ 4 days per week and ≥ 4 weeks Moderate-severe one or more items abnormal sleep impairment of daily activities, sport, leisure abnormal work and school troublesome symptoms Mild normal sleep & no impairment of daily activities, sport, leisure & normal work and school & no troublesome symptoms ARIA Report 2001

Management of Allergic Rhinitis 1. Situering Management of Allergic Rhinitis Intermittent Symptoms Persistent Symptoms Mild Moderate-severe Mild Moderate-severe Oral H1 blocker Intranasal H1blocker and/or decongestant No Improvement : switch or add LTRA Oral H1 blocker and/or LTRA Intranasal H1 blocker and/or decongestant Intranasal CS Oral H1 blocker and/or LTRA Intranasal H1 blocker and/or decongestant Intranasal CS Review patient after 2-4 weeks No improvement step up Improved: continue for 1 month If intranasal CS reduced by1/2 Intranasal CS If nose very blocked add oral CS or decongestant or LTRA Improved Not improved Step-down and continue treatment for > 3 month Review diagnosis, compliance, or other causes Itch/sneeze/rhinorrhea add H1 blocker Rhinorrhea: add ipratropium Blockage: add LTRA or decongestant or oral CS (short term) or increase INCS No improvement: refer to specialist

Immunotherapie 1. Situering Specifieke IT is de enige behandeling die het natuurlijk verloop van de allergische aandoeningen kan beïnvloeden. Ze kan : het ontstaan van astma bij rhinitis patiënten verhinderen P.A.T study - Jacobsen et al - ALLERGY 1999;54:9 nieuwe sensibilisaties vermijden Desroches - JACI 1997 ; 99 : 450 er is een blijvend effect na het beëindigen van de behandeling Durham et al - N.E.J.M. 1999 ; 342 : 468

EAACI Position Paper 1993 1. Situering “More conclusive data are required before sublingual therapy can be recommended for routine treatment of allergic disorders” Zeer sceptische

1. Situering EAACI Position Paper 1998 “ Properly controlled, well-designed studies employing sublingual immunotherapy provide evidence that this form of therapy may be a viable alternative to parenteral injection therapy “ SLIT wordt als een mogelijk alternatief erkend

A.R.I.A Position Paper 2001 Recommandations for SLIT 1. Situering A.R.I.A Position Paper 2001 Recommandations for SLIT Indicaties gelijk aan deze voor SCIT Bij patiënten met bijwerkingen van de SCIT of bij degenen die geen injecties willen Bij kinderen De dosis moet 50 à 100 keer hoger zijn dan de dosis gegeven bij SCIT

Sublinguale immunotherapie in Europa 1. Situering Sublinguale immunotherapie in Europa

Immunotherapie (IT) Subcutane IT: efficiënt, maar 1. Situering Subcutane IT: efficiënt, maar Systemische neveneffecten, soms ernstig Injecties Indicaties beperkt tot die patiënten die geen goede symptomatisch effect hebben met de medicatie Nood aan efficiëntere en meer veiligere toedieningswegen van IT Sublinguale IT (SLIT)

2. Werkingsmechanisme

Werkingsmechanisme 2. Werking de dendritische cellen vangen het gepresenteerde allergeen thv de sublinguale mucosa Ze presenteren het allergeen aan de lymfocyten Stimulatie van de dentritische cellen induceren een immunologische tolerantie Ze produceren IL12 En IL12 is onrechtstreeks verantwoordelijk voor de ontwikkeling en stimulatie van Th1cellen (Macatinia et al. J. Immunol 1995)

2. Werking

2. Werking IL-2 INF-g Th1 IT IMMUNE DEVIATIE TCD4+ Th2 IL-4 IL-5 IL-9

3. Studies

STUDIES Er zijn veel studies bezig SLIT is effectief maar niet zo effectief als SCIT. Dagelijkse inname vereist, in hogere concentraties dan bij SCIT. Veiliger dan SCIT. Geen injecties; betere ‘patient compliance’. Heeft lange termijn effecten, maar dit is niet zo goed gedocumenteerd als bij SCIT.

SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR ALLERGIC RHINITIS (COCHRANE REVIEW) The Cochrane Library – Issue 2. 2003 Wilson D., Torres Lima, Durham S. (I) 22 meta-analyses geselecteerd volgens hun de kwaliteit van studiemethode, gerandomiseerd, SLIT vs. placebo : 979 patiënten met allergische rhinitis (AR) 18 studies bij volw of bij volw en kinderen 4 studies bij kinderen alleen Duur van Studie : 3 tot > 12 maanden Resultaten : Significante vermindering van de klinische symptomen Significante vermindering van het medicatie gebruik Geen vervelende systemische neveneffecten Beperkte tot matige locale nevenwerkingen

Efficiëntie van SLIT bij perenniale rhinitis voor schimmels 3. Studies Efficiëntie van SLIT bij perenniale rhinitis voor schimmels AB. Tonnel et al. Allergy 2004 10 Placebo 8 ITSL P < 0.05 6 Rhinitis score 4 2 BL M2 M4 M6 M8 M10 M12 M14 M16 M18 M20 M22 M24 Maand

3. Studies SLIT Lange termijn effect is aangetoond bij kinderen met huisstofmijt geïnduceerde astma. Di Rienzo et al Clin Exp Allergy 2003 Het preventieve effect op nieuwe sensitisaties in huidtesten is aangetoond. Marogna et al Allergy 2004

3. Studies SLIT: Veiligheid (1) De neveneffecten (alle vormen) in de studies: tussen 3% and 8% van de patients. De meest frequent gerapporteerde nevenwerking zijn locaal (gastrointestinaal); orale jeuk/zwelling, nausea, buikpijn. De neveneffecten zijn doorgaands mild en stopzetting van de therapie is zelden noodzakelijk

3. Studies SLIT: Veiligheid (2) Gastrointestinale neveneffecten zijn dosis-dependent. Er is geen levensbedreigende of fatale nevenwerking gerapporteerd sinds de introductie van SLIT in 1986. De systemische neveneffecten in gecontrolleerde trials verschillen niet van deze bij placebo patiënten.

(3-20 maal ds SCIT) (50-375 maal ds SCIT) 3. Studies Efficiëntie afhankelijk van dosis SLIT Lage dosis Hoge Dosis (3-20 maal ds SCIT) (50-375 maal ds SCIT)

4. Praktisch

Indicaties Intermittent Persistent Mild Moderate-severe 4. Praktisch < 4 days per week or < 4 weeks Persistent ≥ 4 days per week and ≥ 4 weeks Moderate-severe one or more items abnormal sleep impairment of daily activities, sport, leisure abnormal work and school troublesome symptoms Mild normal sleep & no impairment of daily activities, sport, leisure & normal work and school & no troublesome symptoms Niet aanbevolen Aanbevolen

Allergenenmengsels in SLIT 4. Praktisch Allergenenmengsels in SLIT Volgens de WGO consensus zijn allergenenmengsels van meer dan 2 niet-verwante allergenen niet aanbevolen. Allergen IT: therapeutic vaccines for allergic disease. A WHO position paper. Allergy 1998:102:558-562 Allergenen Pollen Mijten Dierenepithelia Schimmels Niet-verwante allergenen Verwante allergenen

Allergenenmengsels in SLIT 4. Praktisch Allergenenmengsels in SLIT Stuifmeelallergenen (grassen en bomen): Verwante: niet meer dan 5 (bv. 5grasachtige planten Niet-verwante: niet meer dan 2 (bv. Kropaar en els)

Contraindicaties 4. Praktisch Autoimmune ziekten, immuniteitsdefiëntie en pt onder immunosuppressieve behandeling Tumoren (niet als al sinds jaren genezen) Ernstige astma, niet door farmacotherapie gecontroleerd Behandeling met alle vormen van β-blokkers Blijvende letsels van mondslijmvlies: aften, erosief lichen, blijvende parodontopathieën Leeftijd: vanaf 4 j indien kind in staat is te begrijpen

Contraindicaties: tijdelijke 4. Praktisch Contraindicaties: tijdelijke Niet gestabiliseerde astma Acute mondwonde Tandextractie, tandheelkundig behandeling Gingivitis Ernstige koortstoestand Zwangerschap: niet starten tijdens ZS, indien goed verdragen kan onderhoudsbehandeling worden voortgezet bij zwangerschap

Bijzondere gevallen: Borstvoeding: geen CI voor SLIT 4. Praktisch Bijzondere gevallen: Borstvoeding: geen CI voor SLIT ACE-remmers: geen CI voor SLIT

Nevenwerkingen: Locale reacties: veel voorkomend 4. Praktisch Nevenwerkingen: Locale reacties: veel voorkomend Jeuk mond en/of lippen Branderig gevoel mond en/of lippen Labiaal of sublinguaal oedeem GI reacties: buikpijn, buikloop Systemische reacties: weinig voorkomend conjunctivitis Astma netelroos

Handelswijze bij nevenwerkingen 4. Praktisch Handelswijze bij nevenwerkingen Bij locale en/of systemische lichte tot matige reacties: Naar de goed verdragen dosis terugkeren, ze gedurende 2d herhalen en dan terug opbouwen Bij locale en/of systemische ernstige reacties: De SLIT ged. 48h onderbreken: Als de Σ na stopzetting verdwijne, behandeling hervatten, dosis met 50% verminderen en progressie verderzetten Als de Σ niet verdwijnen: andere oorzaak opzoeken. SLIT kan terug herbegonnen worden. Bij jeuk: antihistaminica

Producenten in België Hal allergy: Sublivac® Stallergenes: Staloral® 4. Praktisch Producenten in België Hal allergy: Sublivac® Stallergenes: Staloral®

Protocollen Afhankelijk van merknaam Op gewoon voorschrift 4. Praktisch Protocollen Afhankelijk van merknaam Op gewoon voorschrift Instel- of onderhoudsbehandeling 1 voorschrift per 3 maand 1 allergeen, zelf mengels maken (cave WGO consensus) of mengels voorschrijven

Protocol: Afhankelijk van producent 4. Praktisch Sublivac 1 flesje voor zowel instel- als onderhoudsdosis Na 5 dagen op onderhoudsdosis 5 druppels per dag Staloral Instelfase 6 dagen: puffs/d (10IR/ml) Onderhoudsfase vanaf dag 7: puff/d (300IR/ml) tot 8 puffs op dag 11, nadien 2 x per week 8 puffs/

Voorschrift voorbeeld 4. Praktisch Voorschrift voorbeeld R/ staloral 300 IR (onderhoud) 50% berk, 50 % 5 grassenmengsel DT/ doos van 2 flacons S/ 8 puffs 2 x per week (ma en vrij)

4. Praktisch Vervolg Voorschrift wordt via apotheek opgestuurd naar producerend bedrijf, die de extracten programmeert, voorbereidt en controleert vooraleer deze naar de apotheek op te sturen. Patiënt wordt gecontacteerd als produkt binnen is

Kostprijs! NIET terugbetaald! 4. Praktisch Kostprijs! Produkt Kostprijs per 3 maand Sublivac® 107, 83 euro Staloral® 83 euro NIET terugbetaald! Minimum 3 jaar behandelen, geadviseerd voor 5 jaar!

5. Take home message

SLIT is een veelbelovende therapie, maar er is nog veel controverse tegenover (efficiëntie, dosis, lange termijnseffect?): meer studies nodig Zeer duur! Toekomst? Heden: farmacotherapie blijft de belangrijkste behandeling in allergische rhinitis bij de globale patiënten populatie