R. Boersma/A. Demandt MUMC+ CASUS R. Boersma/A. Demandt MUMC+

Pt W – 1961 2002 – Reden van verwijzing: vergrote klieren lies VG: m. Pfeiffer, furunkels A: sinds 6-8 wk klier in lies, geen B-symptomen

LO: multipele klieren liezen bdz Lab: VBO nl, normaal LDH Pa lymfklier: kleincellig folliculair NHL graad 1; t(14;18) CTth/abd: re oksel klier 1cm, 2 klieren para-aortaal en para-iliacaal zo’n 2 cm;

Botbiopt: klein haardje lymfoide cellen,verdacht voor een lokalisatie lymfoom; geen definitieve diagnose Conclusie: wschl st IV-A laaggradig NHL

Beleid? Wait and see? Gezien leeftijd toch behandelen?

Advanced low-grade NHL vaak asymptomatisch Eerdere studies: Lancet 2003 Advanced low-grade NHL vaak asymptomatisch Eerdere studies: Retrospectief: geen verschil Prospectief gerandomiseerd: kleine groepen, korte FU Doel: vergelijking tussen direct Chloorambucil versus uitstel tot klinisch noodzakelijk Lancet 2003

Advanced-stage, laaggradig NHL 309 ptn, 44 centra in UK van 1981-1990 Methoden Advanced-stage, laaggradig NHL 309 ptn, 44 centra in UK van 1981-1990 Primair eindpunt: OS, relapse-free survival Chloorambucil 0,2mg/kg, max 10mg In beide groepen RTX toegestaan Advanced stage: st III of IV Low grade: small lymfocytic lymphoma, folliculair Clinically non-agressive: geen jeuk of B-symptomen, snelle progressie voorgaande 3mnd, significante BM-infiltratie Werd doorgegeven tot 3mnd na CR

Resultaten Mediane FU 16 jaar Overall- Survival: Mediane overleving 5,9 jr Chloorambucil 6,7 jr observatie Groepen waren vergelijkbaar, alleen in chloorambucil groep hogere BSE, LDH niet bepaald

Multivariate analyse: Stadium Leeftijd BSE Beinvloeden significant OS Resultaten Multivariate analyse: Stadium Leeftijd BSE Beinvloeden significant OS 73% in observatiegroep kreeg chemotherapie Mediane tijd tot 1e behandeling: 2,6 jaar Zoals verwacht gezien lange overleving secundaire maligniteiten

Voorspellende factoren voor noodzaak tot behandeling: <70 jaar (p=0,003) Mannelijk geslacht (p=0,03) Tijd tot start 2e-lijns chemo of dood agv NHL Meer ptn in observatie-groep geen 2e lijn Tijd van randomisatie tot 2e lijn: 66 mnd in observatie-groep en 43 mnd bij Chl-ambucil

CASUS Gekozen voor wait and see

Hoe gaan we patiënt vervolgen? Hoe vaak? Wat voor diagnostiek? Lab? CT? PET??

FDG-PET heeft uitstekende sensitiviteit en specificiteit voor NHL 2006 Cancer FDG-PET heeft uitstekende sensitiviteit en specificiteit voor NHL Weinig studies mbt low-grade lymphoma Methoden Retrospectief Alle ptn met pa-bewezen FL/SLL/CLL,MZL CT voorgaande 3 weken 103 patiënten geincludeerd 2006, Cancer

Folliculair lymfoom initial staging: Resultaten Folliculair lymfoom initial staging: Sensitiviteit 94% (16 v.d. 17 ptn) 14 v.d. 16 ptn stadium III of IV PET en CT negatief bij 1 v.d. 17 Beide positief en zelfde stadium bij 9 v.d.17 Upstaging bij 29% 2006, Cancer

Folliculair lymfoom restaging: Resultaten Folliculair lymfoom restaging: 30 patiënten, waarvan 20 CR Bij 1 v.d. 20 PET fout positief Uitgebreidheid van ziekte onderschat door CT bij 1 v.d. 10 Belangrijker: ziekte overschat bij 5 v.d. 10 PET: sensitiviteit 100%, specificiteit 91% CT: sensitiviteit 91%, specificiteit 50% Fout-positief: inflammatoire axillare adenopathie

SUV-waarde non-transformed vs transformed: Resultaten SUV-waarde non-transformed vs transformed: 80 laesies non-transformed 23 laesies transformed lymphoma  SUV 7,66 resp 13,9

Geen verschil in graad 1,2 en 3 folliculair lymfoom

Marginale zone lymfoom Resultaten Marginale zone lymfoom 36 studies bij 31 ptn (15 staging, 21 FU) 3 v.d. 15 nodaal, 12 extranodale vorm PET positief bij 9 v.d. 12 extranodale Sensitiviteit PET voor staging: 71%, specificiteit 100% vs CT 57% en 87% resp.

B-cel Small lymphocytic lymphoma Resultaten B-cel Small lymphocytic lymphoma 15 ptn bij diagnose, 7 ptn ter evaluatie Bij staging sensitiviteit 47% Bij restadiëring bij 3 v.d. 4 positief, lage SUV-waardes PET onderschat tov CT Overall sensitiviteit 53%, geen vals positief PET ook negatief bij palpabele afwijking of op CT gevonden

Lage SUV-waarde, betere prognose?? Conclusie: Sensitiviteit voor low-grade lymphoma zeer afhankelijk van histologisch subtype Andere studies overall goede resultaten, maar folliculair meest voorkomend Lage SUV-waarde, betere prognose?? Geen verschil binnen folliculair lymfoom PET ook negatief bij palpabele afwijking of op CT gevonden

VERVOLG CASUS – pt W Jarenlang geen klachten Klieren variëren van 1-3 cm mn liezen en kaakhoek CT 2005: stabiel beeld B/ exp

Blood 2004 Blood september 2004

Onze pt: 2 pnt  risicogroep laag-intermediair

VERVOLG CASUS Mei 2009 – 7 jr na initiële presentatie Geen klachten, maar wel toename van klieren Lab:  LDH 677 U/l CTth/abd: duidelijk progressie: hals, axilla, mediastinaal, para-aortaal, para-iliacaal

Conclusie: duidelijk progressie klieren en stijging LDH DD: progressie transformatie Bewijs transformatie? PA?

En nu?? Pt werkt bij R-Chloorambucil nucleaire, R-CVP wil Zevalin! R-CHOP Interferon Fludara Lokaal RT? Zevalin

CHEMO-IMMUNOTHERAPIE Combinatietherapie chemo niet bewezen effectiever Aanmerkelijk betere resultaten door combinatie Rituximab en CTX Meerdere gerandomiseerde studies

Mediane responsduur 2 jaar Blood 2005 CVP respons rate 60-80% Mediane responsduur 2 jaar Rituximab zowel mono- als combinatie therapie Synergistisch effect Rituximab/CTX? Blood 2005

Folliculair lymfoom gr 1-3 Stadium III of IV Methoden: Folliculair lymfoom gr 1-3 Stadium III of IV Indicatie voor therapie volgens behandelend arts Primair eindpunt: treatment failure Blood 2005

Australië, Canada, Europa: 47 ziekenhuizen 332 ptn tussen 2000-2002 Resultaten: Australië, Canada, Europa: 47 ziekenhuizen 332 ptn tussen 2000-2002 47% CVP en 44% R-CVP: FLIPI 3-5 Blood 2005

Responsrate R-CVP vs CVP: 81 vs 57% Conclusies: Responsrate R-CVP vs CVP: 81 vs 57% Mediane tijd tot progressie verlengt van 15 naar 32 mnd Blood 2005

Blood 2005

FL: radiosensitieve maligniteit Phase III trial of consolidation with Yttrium-90-Ibritumomab Tiuxetan Coompared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma Journal of Clinical Oncology 2008 FL: radiosensitieve maligniteit 90Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin): radiolabeled monoclonal antibody Eerdere studies bij relapse of refractair FL geeft single dose Zevalin RR 73-83% en CR in 15-51% Mn effectief als minder bulk Effectief als consolidatie??

Graad 1 of 2 FL, stadium III/IV CR/PR na 1e-lijn Methoden Graad 1 of 2 FL, stadium III/IV CR/PR na 1e-lijn Laatste behandeling 6-12 wk voor start studiebehandeling Exclusie als eerder bestraling Control vs 90Y-Ibritumomab Primair eindpunt: PFS Secundair eindpunt: PFS gebaseerd op therapie 1e-lijn, FLIPI PFS: ook gestratificeerd naar respons na 1e-lijn

2001-2005: 414 ptn, 77 centra, 12 landen in Europa en Canada Resultaten 2001-2005: 414 ptn, 77 centra, 12 landen in Europa en Canada PFS na 3,5 jaar: 90Y-Ibritumomab: 36,5 mnd Controle-arm: 13,3 mnd PR na 1e-lijn: 90Y-Ibritumomab: 29,3 mnd Controle-arm: 6,2 mnd

Tot nu toe nog geen verschil in OS CR na inductie: 90Y-Ibritumomab: 53,9mnd Controle-arm: 29,5 mnd Tot nu toe nog geen verschil in OS % ptn dat van PR naar CR converteert was significant hoger in 90Y-Ibritumomab-groep: 77% vs 17,5% (p<0,001) CR: 874,% vs 53,3%

Most common gr ¾ AE’s: hematologisch Neutropenie: Veiligheid Most common gr ¾ AE’s: hematologisch Neutropenie: Mediane tijd tot nadir 44,5 dg Mediane tijd tot herstel neutropenie 20dg Thrombocytopenie: Mediane tijd tot nadir 35 dg Mediane tijd tot herstel 20-35dg 17,6% kreeg groeifactor; 20,6% thrombo’s Non-hematologisch: 10%: vermoeidheid, nasofaryngitis, misselijkheid, artralgie, hoofdpijn; 7,4% hospitalisatie vanwege neutropenie

Significante prolongatie PFS: 2 jr Conclusie Significante prolongatie PFS: 2 jr Zowel bij ptn met PR als CR na inductie, dus rol bij elimineren MRD Feit dat ook bij CR beter: 90% van ptn die bcl2 PCR positief in bloed na inductie waren, werden negatief

VERVOLG CASUS Gestart met R-CVP Behandelindicatie:dreigende stuwing van been