Chronische lymfatische leukemie

Inleiding Monoklonale CD5-+ B-cellen (lijkt op memory B-cel) Recentelijk toename van behandelmogelijkheden Echter in meeste gevallen nog steeds niet te genezen Optimale behandeling voor subgroepen moet nog onderzocht worden

Epidemiologie 700 nieuwe patiënten per jaar Vooral bij ouderen Meer bij mannen dan bij vrouwen

etiologie Onduidelijk, straling geen oorzaak Vnl bij Caucasiers Wel erfelijk (1:10 patiënten heeft aangedaan familielid), steeds vroegere presentatie

Pathofysiologie Oorzaak onduidelijk  gestoorde apoptose

Pathofysiologie Gestoorde apoptose p53 gen op chromosoom 17 is gemuteerd  zorgt voor extra cyclusarrest  10-25% van CLL patiënten heeft disfunctionerend p53 overexpressie van anti-apoptotische genen (folliculaire dendrietcellen/BM stromacellen/CD4+-cellen/nurselike-cellen/IL4/IFN-gamma/TNF/BAFF/APRIL)

Klinische presentatie 40% asymptomatisch en bij toeval ontdekt lymfocytose (> 5 x 109/L) SLL = small lymfocytic lymphoma met < 5 x 109/L lymfocytose symmetrische lymfadenopathie hepato- en/of splenomegalie vermoeidheid anemie en trombopenie recidiverende infecties tgv verminderd Ig en granulocytopenie

Differentiaal diagnose Andere lymfoproliferatieve ziekte Hairy cell leukemie Leukemische manifestaties van: Mantelcellymfoom Marginale zone lymfoom milt Folliculair lymfoom

Diagnostiek Bloeduitstrijkje BB + Leukocytendifferentiatie Immunofenotypering PB + flowcytometrie Chemie + hapto + b2-MG + EWS + M-prot + Ig’s + DAT BM aspiraat en biopt niet noodzakelijk (wel voor evt onderscheid met auto-immuuncytopenie)

Diagnostiek bij behandelindicatie interfase cytogenetica (FISH) op bloed IgVH mutatiestatus op bloed X-thorax en echo bovenbuik CT-hals/thorax/abdomen alleen op indicatie PET scan alleen in trial verband

Morfologie PB BM Gumprechtse schollen (kapotte lymfo’s) Rijpe lymfocyten met smalle zone cytoplasma Dichte kern met gedeeltelijk geaggregeerd chromatine Nucleoli meestal niet zichtbaar Daarnaast tot 55% grotere, atypische cellen (promyelocyten)  > 55% sprake van prolymfocytenleukemie (B-cel PLL) PB BM

Immunofenotypering Expressie B-cel Ag (CD19, CD20, CD23, CD79b) Expressie CD20 meestal zwak Expressie T-cel Ag (CD5) Lage expressie membraangebonden Ig CD79b Cycline D1 en CD10 negatief FMC7, CD22, CD79a neg of zwak

Cytogenetica Alleen bij recidief of refractaire ziekte gezien invloed op behandeling: 17p-deletie (p53-gen) 11q deletie (AMT-gen) Alleen in studieverband: (eerder relapse, geen invloed op behandelingskeuze) IgH mutatiestatus ZAP-70 (intracellulair) CD38 (membraan)

Moleculaire diagnostiek Niet van toepassing

Histologie

Criteria CLL SLL Monoclonale B lymfocytose: Absolute lymfocytose > 5 x 109/l in bloed. ≥ 30% lymfocytose in beenmerg. Fenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD10-, FMC7-, zwak: CD20, CD22, CD79a, sIg SLL Lymfadenopathie en splenomegalie in afwezigheid van lymfocytosis. B lymfocyten in PB < 5 x 109/l. Monoclonale B lymfocytose: B lymfocyten < 5x10/l, geen lymfadeno-pathie of organomegalie, geen sympt

Monoklonale B-lymfocytose 5-20% van de gezonde populatie Lymfocyten < 5 x 10e9/L zonder organomegalie, lymfadenopathie en cytopenie Jaarlijks 1-2% kans op uitgroei richting CLL

RAI-classificatie 30% van RAI 0 of Binet A kan toch een snelle progressie doormaken

Binet-classificatie

Prognostische factoren Gunstig Gemuteerd IgHV Del(13q14): del lange arm  50% van de patiënten Ongunstig Ongemuteerd IgHV 17p-deletie (slechtste) Trisomie 12 (atyp morfologie) Deletie q-arm chr 11 (p53) Deletie p-arm chr 17 (ATM) CD38 en ZAP70 Hoog β2-microglobuline Hoge lymf verdubbelingstijd Hoog serumthymidinekinase  Ongunstige deleties vaker bij ongemuteerde status

Behandelcriteria Hallek CLL-8 studie

AIHA Bij 5-10% van CLL patiënten treedt auto-immuun hemolytische anemie op Het RAI/BINET stadium verandert hierdoor niet Bij geen behandelindicatie CLL: steroiden Bij wel behandelindicatie CLL: (CS +)chemotherapie Bij geen behandelindicatie en geen reactie op steroiden: chemotherapie LET OP: fludarabine kan AIHA induceren

Beoordelen co-morbiditeit Cum. Ilness Rate Scale (CIRS)

1e lijns behandeling HOVON-68 niet meer open Goede PS: - CIRC < 6 en - Creat > 70 ml/min H-109: Lenalidomide interacteert met micromilieu waardoor minder resistentie te verwachten is Max effect na 6 cycli HOVON-68 niet meer open

Aanvullingen 1e lijn Behandeling Binet A: betere PFS, OS zelfde en hogere kans AML bij behandelen, dus Watchfull waiting Toevoegen Fludarabine aan Chloorambucil geeft betere PFS, OS zelfde of inferieur Toevoegen Rituximab aan FC: 90% respons (44% CR), 20 mnd langere responsduur, verbeterde overleving van 87% tov 82%  alleen fitte patiënten  geen verbeterde overleving bij 17p-del Nieuwe studie H-109 kijkt naar toevoegen Rituximab en Lenolidamide bij oudere, minder fitte patiënten

Let op onderscheid in duur ziektevrije periode 2e lijnsbehandeling Let op onderscheid in duur ziektevrije periode

Aanvullingen 2e lijn IWCLL richtlijn: Recidief: nieuwe ziekte na > 6 mnd na min PR Refractair: geen PR of < 6 mnd EBMT richtlijn tbv SCT: Recidief: idem Refractair: recidief < 1 jr na Flud < 2 jr na RF bij elke 17p-deletie Recidief dus wel als chemogevoelig beschouwen, dan evt eerdere regime herhalen

Fludarabine refractair 40% heeft p53-mutatie 60% echter andere mutatie  nog studies naar SF3B1 mutaties TP52 disrupties NOTCH1 mutaties ATM deleties Rossi Blood in press

bijwerkingen Fludarabine: infecties, pancytopenie, GI bezwaren, vermoeidheid, zwakte Chloorambucil: pancytopenie, GI bezwaren, mondulcera Rituximab: infecties, pancytopenie, angio-oedeem, huidafwijkingen, jeuk Alemtuzumab: koorts, vermoeidheid, hypotensie, GI bezwaren, oedeem, syncope Lenalidomide: myelosuppressie

Profylaxe / extra Vaccinatie influenza en pneumococcen nog niet standaard, indien wel, dan vroeg Profylaxe: co-trim, fluconazol, valaciclovir G-CSF en Epopoëtine Kans CMV reactivatie bij Alemtuzumab Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na Fludarabine of Alemtuzumab

Respons

Prognose Prognostische factoren

Prognose (On)gemuteerde status

Prognose cytogenetische afwijkingen

Follow-up Polikliniek controle 4 x per jaar Controle: hema, diff, ANC, LF, NF (CT-alleen op indicatie)

Transformatie 1-10% ontwikkelt hooggradiger lymfoom Meest voorkomend: prolymfocytaire transformatie: behandelen met purineanaloogcombinatie Syndroom van Richter (= transformatie naar diffuus grootcellig lymfoom of M. Hodgkin): behandelen met (R-)CHOP en/of allogene BMTx Vanuit ongemuteerde CLL: lymfocytose uit zelfde CLL kloon Vanuit gemuteerde CLL: lymfocytose uit andere CLL kloon  Dan overleving < 1 jaar en vaak B-symptomen

Eerdere studies CLL-5 studie: Blood Eichhorst 2009;114:3382-3391 OS met leukeran beter dan fludarabine ORR met fludarabine beter CLL-8 studie: Lancet Hallek 2010;376:1164-1174 Toevoegen rituximab geeft verbetering overleving NB

Huidige studies HOVON-101: waarde van onderhoudsbehandeling met Ofatumumab (1 x per 2 mnd, duur 2 jr) HOVON-88: R-DHAP + RIC-alloSCT D’ACCORD: Dasatinib + Fludarabine GESLOTEN Alemtuzumab (anti-CD52): 30% respons, niet bij lymfadenopathie, mediane respons 9 mnd Ofatumumab (anti-CD20): bij resistentie F en alemtuzumab en lymfadenopathie, mediane respons 6 mnd (via AMC: v Oers/Kater)

Toekomst thalidomide / lenalinomide (= imm. modulerend) bortezomib (= proteasoominhibitor) lumiliximab (= anti-CD23 antilichaam) oblimersen (= antisense-oligonucl. Bcl-2) flavopiridol (= inhib cyclineafh. kinase) Specifieke behandeling p17-deletie CLL Studies naar PI3-kinase remmers (bv ARD-studie) Meer onderzoek naar invloed microenvironment Verdere evaluatie diagnostische testen

Literatuur Böttger et al. JCO 2012; Feb 13 (CLL-8 trial) Kater et al. Ned Tijdschr Hematol 2011;8:190-201 *Richtlijn) Kater et al. Clin Lymph 2010; vol 10; Suppl.1, S34-41 (Recidief) Hallek et al. Blood. 2008;111:5446-5456 (toevoegen Rituximab)