Wat is de plaats van farmacogenetica? J.G. Maring,ziekenhuisapotheker SAZINON Ziekenhuisapotheek

50 !!

Nature 1953…..

Oorzaken van interindividuele verschillen in farmacologie Leeftijd Orgaanfunctie Geneesmiddelinteracties Ziekte Genetische aanleg

Eiwitten die een rol spelen in PK/PD Transporters Metaboliserende enzymen Target eiwitten Eiwitten geassocieerd met co-factoren Eiwitten geassocieerd met competitieve substraten

" competitive agent prodrug efflux pump influx anabolic enzyme active drug " repair enzym effect on target drug - cofactor complex catabolic enzyme inactivated drug

Genetische verschillen door germ line mutaties Single Nucleotide Polymorphisms tandem repeats microsatellites somatische mutaties

Human Genome Project (HUGO) 1.4 miljoen single-nucleotide polymorphisms 60.000 in gene coding regions

Genetica en geneesmiddelen Klassiek: Pharmacogenetics verband tussen een of enkele SNP’s en PK/PD gedrag Modern: Pharmacogenomics wisselwerking van diverse genprodukten in relatie tot PK en PD

Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / TomudexR DNA repair XRCC1 platina verbindingen

Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / TomudexR DNA repair XRCC1 platina verbindingen

Nucleotiden/Nucleosiden Farmacologie van 5-fluorouracil 5-FU Katabolisme Anabolisme DPD Nucleotiden/Nucleosiden DHFU FdUMP FUPA FBAL Binding Thymidylate Synthase dUMP dTMP

Impact van IVS14+1G>A mutatie op farmacokinetiek 5-FU Br J cancer 2002;86:1028-1033

Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / Tomudex DNA repair XRCC1 platina verbindingen

carboxyl esterase (lever) Farmacologie van irinotecan CPT-11 carboxyl esterase (lever) SN-38 intestinale absorptie UGT1A1 SN-38 SN-38 glucuronide bacteriën gal urine

UDP-glucuronosyltransferase 30 UGT isovormen UGT1A1 verantwoordelijke voor bilirubine glucuronidering UGT1A1 deficiëntie leidt tot syndroom van Gilbert: ongeconjugeerde hyperbilirubinemie Meest voorkomend polymorfisme is TA dinucleotide insertie in promotor

Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / Tomudex DNA repair XRCC1 platina verbindingen

thioguanine nucleotiden Farmacologie van 6-MP azathioprine 6-mercaptopurine xanthine oxidase TPMT HGPRT Me-MP thiourinezuur tIMP urine TPMT Me-tIMP thioguanine nucleotiden

Thiopurine S-methyltransferase 9 TMPT allelen bekend Caucasians: 89% normaal 11% verlaagd 0.3 % deficiënt Lage TMPT activiteit gerelateerd aan vergrote kans op beenmergtoxiciteit bij 6-MP behandeling

Klinisch relevante germ line polymorfismen in de oncologie Metabolisme DPD 5-FU UGT1A irinotecan TPMT thiopurines Targets TS 5-FU / Tomudex DNA repair XRCC1 platina verbindingen

Xray cross complementing group 1 (XRCC1) Reparatie DNA schade enkelstrengs breuken base excisies non-bulky adducten XRCC1 mutatie in verband gebracht met resistentie tegen oxaliplatin

Pharmacogenomics Polygenetische benadering Statistisch complex op basis van kennis van farmacologie/werkingsmechanisme random search in SNP maps Statistisch complex Grote onderzoekspopulatie vereist Uniforme behandeling

Polygenetische determinanten van respons PK auc = 100 auc = 200 auc = 400 effect toxiciteit toxiciteit toxiciteit PD effect effect N Engl J Med 2003;348:538-549

Polygenetische varianten PK PD Effect Toxiciteit 20 % 0 % 8 % 0 % 3 % 0 % 85 % 5 % 40 % 5 % 19 % 5 % 99 % 65 % 49 % 65 % 25 % 65 % N Engl J Med 2003;348:538-549

Farmacogenetica in de praktijk Wees bewust van bestaan polymorfismen Overweeg aanvullend onderzoek bij onbegrepen overmatige toxiciteit DPD activiteit en/of 5-FU bloedspiegel TPMT activiteit

Chambord 1547…..

16de eeuwse dubbele helix Leonardo da Vinci