Gynaecologische endocrinologie, orale contraceptie en menopauze Prof. Dr. J. Verguts

Indeling Basisbegrippen Endocrinologie Orale contraceptie Menopauze Selectieve Progesteron Receptor Modulator PCOS Orale contraceptie Adolescenten Menopauze

Basisbegrippen

Neurohypofyse -ADH -Oxytocine

Sectie van de hypofysaire steel veroorzaakt een daling van… Gonadotropines Prolactine Arginine vasopressine (=ADH) Oxytocine Dopamine

antwoord Gonadotropines Neurohypofyse

basisbegrippen

Ter hoogte van het ovarium: de folliculogenese

Op welke leeftijd bezit een vrouw het maximaal aantal oögonia embryonale leeftijd van 6 weken embryonale leeftijd van 20 weken de geboorte Puberteit 21 jaar

antwoord embryonale leeftijd van 20 weken

De folliculogenese De primordiale follikel Een rustfase: bij geboorte ca 2 miljoen De oocyt omgeven door spoelvormige granulosacellen

De vroege, gonadotrofine- onafhanklijke folliculogenese

Tonische en FSH geregelde groeifase

De FSH afhankelijke ontwikkeling: de drempeltheorie

De hypothalamus : LHRH (GnRH) Aangemaakt in bepaalde kernen van de hypothalamus, en bereikt via portale venen de hypophyse Is een decapeptide (10 aminozuren) Pulsatiele secretie (60-240 min) GnRH korte halfwaardetijd 2-4min Pulsgewijze stimulering van de GnRH receptoren op de gonadotrope cellen van de hypophyse leidt tot synthese en afgifte van FSH en LH door de hypophyse

De hypothalamus De hypothalamus kan de hypophysefunktie op 2 manieren beinvloeden: Wijziging GnRH pulsfrequentie Wijziging van de hoeveelheid afgegeven GnRH (amplitude) 17 beta E2 doet amplitude stijgen (LH piek) Progesteron doet frequentie en amplitude dalen Continue toediening van GnRH (of GnRH agonist) geeft downregulatie hypophyse met verminderde gonadotrofine afgifte - dit na initiële flare-up Ontstaat door clustering en internalisering van de GnRH transmembraanreceptoren door competitieve blokkade kan een GnRH antagonist eveneens de afgifte van gonadotrofines remmen (zonder voorafgaande stimulatie)

De hypothalamus

Welke uitspraak over GnRH is correct ? zijn secretie wordt gestimuleerd door dopamine Stimuleert enkel de secretie van LH Is een octapeptide Wordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

antwoord Wordt afgesplitst uit een precursor, het GnRH-associated peptide of GAP genoemd

De hypofyse : FSH en LH glycoproteinen , alpha en beta subunit α-subunit is identiek voor FSH, LH, HCG, TSH ß-keten is hormoonspecifiek Productie geschiedt in de adenohypophyse FSH en LH voor uitwendige toediening: HMG : afkomstig van urine van postmenopausale vrouwen Puregon-Gonal-F: recombinante vormen HCG lijkt qua structuur en werking op LH HCG nl geproduceerd door trofoblastcellen vd placenta Bindt ook op de LH-recept. waardoor corpus luteum blijft bestaan vroeg in de zwangerschap Toediening exogeen HCG (Pregnyl < urine zwangere vrouwen): imitatatie LH-werking inductie ovulatie

In welke toestand is de FSH secretie dominant ten opzichte van die van LH ovulatie orale anticonceptie luteale fase anorexia nervosa PCO-syndroom

antwoord d. anorexia nervosa

De hypofyse -10 +10 Cyclusdagen tov de midcyclische LH piek (dag 0)

Welke is de fysiologische functie van de midcyclische LH-piek a. luteïnizatie van de granulosacellen stijging lichaamstemperatuur extrusie van het tweede poollichaampje stimulatie van de OMI (oocyte maturation inhibitor) e. bevordering cervicale mucussecretie

antwoord a. luteïnizatie van de granulosacellen

De hormonen van de ovaria

Welke sequentie in de steroidogenese is correct ? Cholesterol – oestradiol – testosteron – pregnenolon Cholesterol – androsteendion – testosteron – pregnenolon Cholesterol – pregnenolon – oestron – androsteendion Cholesterol – pregnenolon – progesteron - oestradiol Cholesterol – pregnenolon – androsteendion - oestron

Cholesterol Pregnenolon Androsteendion Oestron

Oestrogenen Afkomstig vnl van de granulosacel van de graafse follikel Vnl 17- beta estradiol Negatieve feed-back op FSH (sluiten window) Locale versterking (meer FSH receptoren) =autocriene regulatie= basis voor selectie Positieve feed-back op hypothalamus (LH piek) Kan ook gevormd worden door vetcellen (perifere conversie van androgen: aromatisatie)

Progesteron Geproduceerd voornamelijk in corpus luteum door de geluteïniseerde granulosacellen Intrinsieke levensduur geel lichaam is 14 dagen Neg feed-back op hypothalamus

Inhibine Wordt gesynthetiseerd door de granulosacellen Remt selectief de hypophysaire afgifte van FSH Inhibine B < kleine follikels tijdens vroege follliculaire fase Reden van dalende FSH spiegels vroeg folliculair Inhibine A <dominante follikel en corpus luteum

Inhibine B Productie in anthrale en pre-ovulatoire follikel (secretie in anthrale vocht) Geeft negatieve feedback op FSH Toename productie androgenen door thecacellen

Labowaarden inhibine B meisjes o-6 <8-72.7 6-18 (Tanner) I <20-100 II <20-240 III 28-227 IV <20-205 V <20-177 vrouwen normale cyclus 5-200 gestimuleerde cyclus <3000 post-menopauze <5 Granulosaceltumoren 2560 (24-269000) Mucineuze epitheliale tumoren 160 (14-1770)

SAMENVATTING de cyclus Luteaal wordt de hypothalamus en hypophyse geremd door hoge progesteronconcentratie Tijdens luteofol overgang valt die remming weg, pulsfrequentie herneemt en FSH wordt gemaakt FSH stijgt boven de drempel; hierdoor recrutering van tertiaire follikels Estradiol (en inhibine) geven neg feed back op FSH afgifte mid en laat folliculair Hierdoor selectie van de dominante follikel De hoge E2 conc wijzigt de pulsamplitude van de hypothalamus. Dit is het signaal voor de LH piek thv de hypophyse.

Androgenen bij de vrouw Voornaamste androgenen: DHEA-S, DHEA, androstenedione, testosterone en DHT (laagste conc). DHEA-S, DHEA en A zijn pro-hormonen voor T en DHT DHEA-S : enkel productie in de bijnier (3.5 tot 20 mg per dag). Bloed: 1 tot 4 µg/mL DHEA : 50% in bijnier, 50% in ovarium (20 percent) en perifere conversie uit DHEA-S (30%), 6 tot 8 mg per dag. Bloed: 1-10 ng/mL Testosterone: uit bijnier (25%) , ovarium (25%) en perifere conversie uit A (50%) bloed: 0.2 - 0.7 ng/mL 99 % gebonden aan SHBG: verandering in [SHBG] geeft verandering in vrij T (bvb OAC,…) DHT is een peripheer product van T conversie

Androgenen bij de vrouw

Het voornaamste androgeen dat gevormd wordt in de ovaria is … Testosteron Androsteendion 17-hydroxy-progesteron Dehydro-epiandrosteron (DHEA) Dehydro-epiandrosteronsulfaat (DHEA-S)

antwoord Testosteron

Origin of circulating androgens ADRENAL CORTEX 25% 50% 90% 99% 50% Testosterone Androstendione DHA DHAS 25% 50% 10% OVARY

Orale contraceptiva onderdrukken hyperandrogenisme onder andere door één van volgende mechanismen suppressie van insulinesecretie suppressie van LH-secretie suppressie van ACTH-secretie blokkering van binding t.h.v. de androgeenreceptor stimulatie van de aromatase activiteit

antwoord b. suppressie van LH-secretie

Polycystisch ovarieel syndroom PCOS Eva Simoens GSO gynaecologie-verloskunde UZ Gasthuisberg

Definitie Stein and Leventhal PCOS = spectrum Diagnose = uitdaging Associatie tussen amenorree en polycystische ovaria (+/- hirsutisme en obesitas) PCOS = spectrum Cutane hyperandrogenisme Onregelmatige menstruaties Polycystische ovaria Obesitas en insuline resistentie Diagnose = uitdaging Meest frequente oorzaak van infertiliteit

Fysiologie Postpubertaire vrouw: Ovaria Bijniercortex Perifere weefsels (theca en stromacellen) LH, insuline + ACTH + Productie Androgenen Testosteron Androsteendion DHEA / DHEAS

Pathofysiologie PCOS = endocriene stoornis met overproductie van androgenen Follikelontwikkeling is gestoord Geen maturatie follikels -> atretisch en randstandig Chronisch anovulatie FSH, LH, oestradiol in steady state

Pathofysiologie Macroscopisch: Vergrote ovaria Dik wit kapsel Talrijke randstandige follikels Overvloedig ovarieel stroma

Pathogenese Insulineresistentie -> hyperinsulinemie Verhoogde LH concentratie Zowel frequentie als amplitude LH-pulsen Verhoogde gevoeligheid voor GnRH Thecacellen en stromacellen Receptoren voor insuline en LH Verhoogde androgeenproductie in ovaria Genetische studies ‘PCOS gen’?

Steady state Nuchtere insuline dikwijls gestoord LH hoog-normaal of verhoogd FSH normaal Oestrogenen: nl, hoognl of verhoogd Aromatisatie androgenen in perifere weefsels Endometrium is proliferatief Anovulatoire bloedingen Verhoogd risico endometriumCA SHBG: laag normaal tot duidelijk verlaagd Tgv insulineresistentie en hyperinsulinemie Bindt Testosteron en Oestradiol Ratio LH/FSH verhoogd (>2)

Kliniek Chronische anovulatie -> onregelmatige cycli Huid en haar Seborree, acne, vette haren, hirsutisme(Ferriman-Gallway) alopecia androgenetica

Kliniek Toename seksuele drive Overgewicht/obesitas (androïd) Buikomtrek >88cm ↑ buik-heupomtrek ratio >0.85 Abdominale vetopstapeling Polycystische ovaria

Kliniek Manifestaties Insulineresistentie Acanthosis nigricans Metabool syndroom Type II diabetes, hypertensie, dyslipidemie, ischemisch hartlijden en cardiovasculaire mortaliteit

Kliniek Verhoogde kans miskraam (20-40%) Etiologie: onbekend ↑ LH ↑ Testosterone/androstenedione concentraties Insulineresistentie Gestoorde hormonenbalans? Premature of vertraagde ovulatie Slechte receptiviteit van endometrium Verstoorde synthese/productie/activiteit PG Ovariële groeifactoren/cytokines Herhaald miskraam: ↑ prevalentie insulineresistentie?? Studie met Metformine?

Diagnostische criteria

Diagnose Goede anamnese en KO Progestageentest: positief Labo: folliculaire fase (dag 3-5) Insuline LH FSH Testosterone Androsteendion (Oestradiol/oestron) SHBG Differentieel diagnose: 17-OH-Progesteron (Congenitale bijnierschorshyperplasie) Cortisol (Cushing) Prolactine (Hyperprolatinemie) TSH Groeihormoon, IGF-1 (Acromegalie) Transvaginale echografie

Behandeling Geen zwangerschapswens Zwangerschapswens OAC Niet androgeen progestogeen (Marvelon) Anti androgeen progestogeen (Yasmin, Diane) Contra-indicatie voor Oestrogenen Progestogeen cyclisch (Duphaston dag 15-25) Hirsutisme/acné: geduld! Onvoldoende resultaat: Spironolactone 50-100mg 2x/dag Metabool syndroom Dieet Toename fysieke activiteit Zwangerschapswens (Metformine?) Ovulatie-inductie met Clomid + echografische follow up Ovariële stimulatie met Gonadotrofines

Behandeling Laparoscopische kapseldrilling Ovarieel stroma vernietigen CAVE! Littekenweefsel, adhesies

Eén van de volgende abnormale laboratorium-uitslagen is niet typisch voor het PCO-syndroom sex hormone binding globulin 0,9 µg/dL (normaal 1,2-3,0) androsteendion 245 ng/dL (normaal 100-200) HDL-cholesterol 35 mg/dL (normaal 40) luteiniserend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10) follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

antwoord e. follikelstimulerend hormoon: 16,2 IU/L (normaal 2-10)

Selectieve Progesteron Receptor modulator: SPRM

Progesterone Receptor

Selective progesterone receptor modulators (SPRMs) Progesterone receptor ligands can possess activity ranging from pure antagonist activity through mixed antagonist/agonist activity to pure agonist activity SPRMs are progesterone receptor ligands with mixed antagonist/agonist activity O CH3 N H3C C OH RU-486 (Mifepristone) H OCH3 HO CH2OCH3 J-867 (Asoprisnil) OCCH3 Ulipristal acetate (Esmya®) OMe OAc Telapristone acetate ZK98299 (Onapristone) SPRMs Progesterone antagonist Progesterone antagonist/agonist

SPRMs CLASS EFFECT AND DIFFERENCES SPRMs that entered phase II clinical development All SPRMs have effects on the reproductive system, regardless of their position on the antagonist–agonist spectrum The differences between SPRMs lie mainly with their tissue specific side effects Endometrial effects Metabolism of SPRMs (elevation of liver enzymes) Binding to other steroid receptors, e.g. glucocorticoid receptors SPRM, selective progesterone receptor modulator

Prevalentie van myomen Cumulatieve incidentie Cumulative incidence of fibroids 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 36 38 40 42 44 46 48 Leeftijd (jaren) Black White Prevalence of clinically relevant fibroids Prevalentie van klinisch relevante myomen Leeftijd (jaren) Day Baird et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:100–107

Risicofactoren Toegenomen risico Verminderd risico Genetisch (familiale VG) Ras (Negroïden) Late menarche Late reproductieve lft nullipariteit Hypertensie / CV risico Obesitas Tamoxifen Rood vlees Sport / beweging Menopauze Multipariteit Roken C.L.Walker et al, Science, 05/2005 Chiaffarino F et al Diet and uterine myomas. Obstet Gynecol. 1999 Sep;94(3):395-8. Wise LA et al Risk of uterine leiomyomata in relation to tobacco, alcohol and caffeine consumption in the Black Women's Health Study. Hum Reprod. 2004 Aug;19(8):1746-54.

Epidemiologie Parallel aan reproductieve hormonen: Niet voor de puberteit Symptomatisch in 3e en 4e decade (piek perimenopauzaal) 77-80% van alle hysterectomie specimens 25% van de Caucasische vrouwen heeft symptomen… C.L.Walker et al, Science, 05/2005 UpToDate, 2012: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis and natural history of uterine leiomyomas

Classificatie Munro MG et al. for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age Int J Gyn Obst 113 (2011) 3–13

Behandeling Doelstelling van de therapie: Vermindering van grootte Vermindering van bloedingen Verwijderen van fibromen / uterus Keuze van behandeling afhankelijk van: Ernst van de symptomen Eigenschappen van het myoom Leeftijd Wens om uterus / fertiliteit te sparen

Plaats van Ulipristal Hypermenorree, menorragie met anemie: trachten ingreep uit te stellen: Gonadotropine Releasing Hormone (GnRH agonist) selectieve progesteron receptor modulator: Ulipristal

SPRM is agonist / antagonist AFHANKELIJK van type weefsel SPRMs Basal transcription apparatus Transcription activation (progesterone agonism) No transcription activation (progesterone antagonism) PR Co-activators Co-repressors Progesterone response element APOPTOSE in myoom PR, progesterone receptor; SPRM, selective progesterone receptor modulator Chabbert-Buffet N, et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307 Madauss KP, et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–81 Spitz IM. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–90 70 70

GnRH-agonist Continuous administration of GnRH-Agonist Initial flare-up (increase) in gonadotrophin release Reduction in oestradiol and progesterone secretion by ovaries within one month Flare-up is followed by GnRH receptor down-regulation and desensitisation Down-regulation causes a hypogonadotrophic state

SPRM effect on the pituitary Hypothalamus Pituitary Endometrial and uterine tissue SPRM: Selectively blocks progesterone activity Reduces LH and FSH secretion while maintaining mid follicular estrogen levels SPRM: Selective Progesterone Receptor Modulator

SPRM effect on the pituitary Esmya® only has a partial suppressing effect on the FSH levels, hence follicular development is not completely abolished. As a consequence, oestradiol levels generally remain in the mid-follicular levels There are still sufficient levels of FSH driving some follicular development and producing some oestradiol. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, Spitz IM. Hum. Reprod. Update. 2011(3):293-307. Chabbert-Buffet N et al.J Clin. Endocrinol Metab. 2007 Sep; 92(9):3582-9.

ULIPRISTAL ACETATE (UPA) MODULATES PROGESTERONE EFFECT PRIMARILY BY TARGETING FIBROIDS, ENDOMETRIUM AND THE PITUITARY UPA MODE OF ACTION Intramural fibroid ? UPA exerts direct action on fibroids, reducing their size. Pendunculated summucosal fibroid UPA acts on the pituitary inducing amenorrhea. UPA exerts a direct effect on the endometrium and stops uterine bleeding.

UPA as SPRM Prevents LH surges and ovulation Induces amenorrhoea Direct anti-proliferative and apoptotic effect on fibroids No estrogenic or androgenic effects

Ulipristal in klinische trials PGL4001 Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata PEARL I (n=237): menoraghie + anemie 3 maanden UPA 5mg – 10mg – placebo PEARL II (n=301): menoraghie 3 maanden UPA 5mg – 10mg – GnRH (leuproreline 3,75mg/4 weken)

PEARL – I : controle van bloeding UPA 10 mg UPA 5 mg Placebo 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 Time (days) Patients (%) 7 days PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−20

PEARL I: Effect op volume (centrale MRI lezing) totale volumeverschil Mediaan Afname Placebo 3.0% UPA 5 mg -21.22% ∆ -22.61% UPA 10 mg -12.31% ∆ -18.19% Median percentage change from screening to Week 13 Placebo UPA 5mg UPA 10mg Resultaten op basis van ALLE fibromen gemeten met MRI Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:409−420 (PEARL I)

PEARL – II: controle van bloeding 20 40 60 80 100 10 50 70 90 Time (days) Patients (%) UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron 3.75 mg 7 days UPA normaliseerde bloeding sneller dan GnRHa (7 vs 30 dagen) 30 30 days GnRHa, gonadotrophin-releasing hormone agonist; PBAC, Pictorial Bleeding Assessment Chart; UPA, ulipristal acetate Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32

Reductie 3 grootste myomen na einde van R/ ~50% v.d. vrouwen uit PEARL II EOT 3m 6m EOT 3m 6m EOT 3m 6m -16.5 Reductie gaat verloren Median change from screening (%) -43.3 -45.5 -44.8 -50.0 -54.8 -55.7 -56.7 -62.5 UPA 5 mg UPA 10 mg Luprerline Change from EOT (Wk 13) to 6-mo follow up for UPA 5 mg and UPA 10 mg vs Lupron: p<0.05 Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−32 (PEARL II)

PRM en het endometrium: PAEC PRM associated endometrial changes in 60% (EB bij 476 ptn uit PEARL I en II) glandulaire cystische dilatatie (45%) zeldzame mitosen (35%) apoptose (40%) vrij inactief glandulair epitheel veranderingen verdwijnen <6 maand PAEC: glandular cyst dilatation PAEC: low mitotic activity Images provided by Dr Alistair Williams, Edinburgh University Medical School

Ulipristal: veiligheid / nevenwerkingen Adverse Event UPA 5 mg (N=97) UPA 10 mg (N=103) Lupron 3.75 mg (N=101) Patients with ≥1 AE 55.7% 50.5% 70.3% Moderate or Severe Hot Flushes* 11.3% 9.7% 41.6% Headache 15.5% 5.8% 7.9% Nausea 3.1% 3.9% 4.0% Abdominal pain 0.0% 2.9% Acne 4.9% 3.0% Hyperhidrosis Fatigue 4.1% Insomnia 2.1% 1.9% 5.0% Vertigo 1.0% Hypercholesterolaemia Breast pain / tenderness 2.0% * p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron * p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)

Enkele gevallen

Case 1: Physical Exam Laboratory values Thin young woman (10% below IBW) Normal genitalia No galactorrhea Tanner stage 4 Laboratory values Urine and serum B-HCG negative Prolactin, FSH, TSH all normal

Case 1: Further history Patient’s parents concerned about her eating habits (very low fat intake and restricting calories)

Diagnosis: Hypothalamic Amenorrhea Etiology is most likely inadequate caloric and fat intake. Patient should be referred for evaluation for an eating disorder. Chances of normal menstruation are very good if patient takes in adequate calories.

Case 2: 24 yo woman with secondary amenorrhea Menarche at age 12 Periods have always been irregular Now c/o amenorrhea x 10 months Overweight Wants to get pregnant

Case 2: Laboratory findings Urine B-HCG negative TSH, FSH and Prolactin wnl Testosterone 180 ng/dL

Case 2: Physical Exam Obese female Acne Normal genitalia Mild hirsutism

U/S findings in PCOS

Case 3: 29 yo woman with 18-month h/o amenorrhea Normal development No family history of amenorrhea Does not exercise excessively or restrict diet Denies galactorrhea Has had abortion with subsequent curettage

Case 3: Physical Exam Normal young woman Normal exam No galactorrhea

Case 3: Laboratory findings Urine B-HCG negative Prolactin wnl TSH, FSH, LH all wnl

Case 3: Further work-up Fails Provera challenge Fails 1-month trial of estrogen + progesterone Pelvic U/S shows no uterine stripe Hysteroscope : Asherman’s Syndrome

CONTRACEPTIE

Adolescenten Menarche is coming sooner Median: 12.3 y (mean:12.8y) Earlier menarche comes with adipositas » DM2 Sexual activity Early cycles are anovulatory / irregular Ovulation may occur (up to 15% in the first months) Morris DH, Paediatr Perinat Epidem 2011 He C, Am J Epidem 2009 Belsky J, Dev Psychol 2010 Wise LA, Am J Epidem 2011

13 Wat is de normale sequentie van veranderingen tijdens de puberteit van de vrouw? Menarche – groeispurt - thelarche Groeispurt – thelarche - menarche Thelarche – groeispurt - menarche Thelarche – menarche - groeispurt Groeispurt – menarche - thelarche

13 Thelarche – groeispurt - menarche

Dysmenorree Frequent problem in adolescents Few (<50%) receive proper treatment Narring F, Arch Pediatr 2012

Sexual activity in Flanders First sexual intercourse: 15.1 y ♂, 15.2 y ♀ 17-18 y: 50% had intercourse 10% had sex at age 14 or younger 1.9% had sex at age 11 or younger Hublet A, U Gent 2011

Consequences of early sexual activity Chlamydia – other STI 1/20

Consequences of early sexual activity Pregnancies 50% without proper contraception 4000 / year in Belgium (deliveries: 1/150 ♀<20y) Abortions year CDC, MMWR 2012 Annual report WIV 2009

Contraceptive options for adolescents All reversible methods are possible, but barriers should be low (access, cost,…) Important for parents: Safety: pregnancy – STI “double Dutch” Important for adolescents: User friendly Effectiveness

Effectiveness of contraception Trussell J, Contraception 2011

What you need to know Medical history Clinical examination Heriditary thrombosis Clinical examination Weight, lenght Blood pressure NO breast / pelvic exam needed Chlamydia? (urine sample)

Hormonal contraceptives: ethinylestradiol (EE) Tall stature (11-14y) >100 µg EE Risk of ovarian depletion: decreased fertility Venous thrombosis Risk x6 with COC (4.2/10.000 exposure years) Drosperinone: 6.3/10.000 ey Hereditary thrombofilia: risk x10 COC + levonorgestrel in favor Gronich N, CMAJ 2011

Hormonal contraceptives: EE Breast cancer Teenage COC ~ early onset breast cancer “window of damage” Bone mass no effect of COC Jernström H, Eur J Cancer 2005

Hormonal contraceptives: EE Metabolic effects COC + levonorgestrel: androgenic effect Keep EE low (20µg/d), but cave: intercyclic bleeding Acne / hirsutism PCOS SHBG ⇗, inhibits 5-α reductase Progesterone alone: some have androgenic effect Gai L, Contraception 2012

Hormonal contraceptives: EE Verhaeghe J, Eur J Pediatr 2012

Hormonal contraceptives: EE Not before age 14 (bone age) Preferred: 20µg EE + levonorgestrel: least thrombosis Monophasic (or 28 day pack): less mistakes Initiate on “Sunday” + 7day back-up

Hormonal contraceptives: progestogen DMPA (depot medroxy progesterone acetate) 150 mg MPA IM, 13 weeks effective Metabolic effect: weight gain No good choice if obesity, low HDL, elevated fasting glucose,… Possible effect on bone mineral density Hypo-estrogenic state Reversible on cessation: no cause for concern Greydanus D, Pediatrics 2001

Hormonal contraceptives: progestogen Implanon Subdermal, 3 years effective Alternative to DMPA Breakthrough bleeding (30%) Greydanus D, Pediatrics 2001

IUD in adolescents Higher expulsion rate: 14,2% (Cu>P) Size of IUD not appropriate for the uterus Development of a smaller IUD (Phase 3 study, ongoing recruitment) No increased risk of PID All benefits from IUD (i.e. Mirena) Teal S, Contraception 2012

Special circumstances Mentally handicapped All possible: adherent to intake? Menstrual hygiene: DMPA still possible Mirena (if needed placed under sedation) Chronic illness Contraindications for E (i.e. heartdisease)? LARC is preferred (IUD, DMPA)

Sensoa.be

Emergency contraception Yuspe-regimen (2x 100µg EE + lng) Abandonded (side effects) Levonorgestrel 1,5mg once, <72h Highly effective Ulipristal 30mg once, <5days Selective progesteron receptor modulator (SPRM) Most effective

14 Borstontwikkeling + vaginaal bloedverlies zonder beharing wordt meest waarschijnlijk veroorzaakt door? Hyperprolactinemie Dysgerminoom Vroege menarche PCO Granulosacel tumor

14 Granulosacel tumor Vroege menarche  ook beharing E-effect Vroege menarche  ook beharing Hyperprolactinemie amenorree Dysgerminoom abd.zwelling PCO  hirsutisme

Orale contraceptie

Steroidhormonen behoren tot welke klasse stoffen? Aminozuren Fosfolipiden Lipiden Glycoproteines Nucleïnezuren

antwoord Lipiden

Fysiologie vs farmacologie Substitutie: Aanvullen of substitueren van een vitaal tekort Voorbeeld: hypogonadisme Farmacologische doeleinden Oestrogenen: menopause Progestativa: behandeling oestrogeendependente aandoeningen Oestroprogestativa: anticonceptie

Oestrogenen C-18 steroïd met fenolstructuur in de A-ring en een hydroxylgroep op 17β Conversie tussen oestradiol, oestron (17 HSD) en hun sulfaatesters Afbraak door hydroxylatie van de aromatische A-ring (catecholoestrogenen) en/of door hydroxylatie van C-16 (oestriol) (bijvoorbeeld hypothyreoidie en obesitas) Slechts 2% in vrije vorm (37% aan SHGB en 61% aan albumine)

Fysiologische functie van oestrogenen Secundaire geslachtskenmerken Sluiten epifysaire schijven Groei endometrium Borstontwikkeling Regulatie LH en FSH secretie Metabole effecten Cerebrale effecten

Farmacokinetiek van oestrogenen Metabolisatie vnl in de lever 17 HSD Oestradiol Oestron oestriol Conjugatie en enterohepatische cyclus Hydroxylatie en inactivatie Slechts 5% van de orale dosis is biologisch beschikbaar

Oestrogenen Natuurlijke oestrogenen Synthetische oestrogenen Steroïdale Niet steroïdale

Cardiovasculaire en metabole effecten van oestrogenen Skelet: remmen de botresorptie door apoptose van de osteoclasten Stimulatie synthese van transporteiwitten (CBG, TBG, SHBG, Transferrine…) Verhogen bloedstolling (Toename stollingsfactoren en vermindering antitrombine III)

Route van toediening Parenteraal Peroraal Percutaan: gel, pleisters Transnasaal: spray Vaginaal Implant Peroraal Gemicroniseerd oestradiol Oestradiolvaleraat Geconjugeerde oestrogenen

Oraal vs parenteraal: pro en contra Ongunstige effecten orale toediening Tromboserisico Stijging triglyceriden Stijging CRP Hoger risico galstenen? Gunstige effecten orale toediening Gunstiger ratio HDL/LDL Stijging SHBG minder androgeen overwicht Daling IGF1

Indicaties Natuurlijke oestrogenen Substitutietherapie Primaire hypogonadism Premature menopause Artificiële cyclus Hormonale therapie menopause Ethinyloestradiol Anticonceptie

Contra-indicaties Maligne oestrogeendependente tumoren Benigne oestrogeen dependente aandoeningen Trombofilie Verminderde leverfunctie

Ethinyloestradiol Ontstaat door aromatisatie uit testosteron Wordt minder gemetaboliseerd in de intestinale tractus dan oestradiol Wordt in de lever sneller afgebroken dan oestradiol Heeft een intrinsieke androgene activiteit Het biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

antwoord Het biologisch effect van 10µg is equivalent aan dat van de orale toediening van 2 mg oestradiovaleraat

Ethinyloestradiol Het krachtigste oestrogeen Wordt minder snel gemetaboliseerd dan oestradiol zowel ter hoogte van de lever (geen oxydatie van de 17β-hydroxygroep) als ter hoogte van het endometrium (geen effect van het 17β-hydroxysteroiddehydrogenase) Biologische beschikbaarheid na perorale inname is 40% (vs 5% voor gemicroniseerd oestradiol of oestradiolesters)

Oestradiol, oestriol, oestron Oestriol, oestron, oestadiol Welke is de correcte volgorde (in stijgende lijn) van de biologische potentie van oestrogenen Oestradiol, oestriol, oestron Oestriol, oestron, oestadiol Oestriol, oestradiol, oestron Oestron, oestradiol, oestriol Oestron, oestriol, oestradiol

antwoord Oestriol (E3), oestron (E1), oestadiol (E2)

Biopotentie van oestrogenen Hot flushes FSH HDL SHBG Oestradiol 100 Oestriol 30 20 10 Ethinyloestradiol 12000 40000 50000

Estradiol valerate O C H 3 Estradiol valerate (E2V) is the valerate ester of 17β-estradiol (E2) The pharmacokinetics and pharmacodynamics of E2V and E2 are comparable1 E2V 1 mg corresponds to E2 0.76 mg E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate) Estradiol valerate (E2V) is the valerate ester of estradiol (E2). Taking into account that E2V 1 mg corresponds to E2 0.76 mg [1], the estrogenic effects of E2V and E2 are qualitatively and quantitatively similar [2]. References Timmer CJ, Geurts TB. Bioequivalence assessment of three different estradiol formulations in postmenopausal women in an open, randomized, single-dose, 3-way cross-over study. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999; 24(1): 47–53. Düsterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas 1982; 4(4): 315–24. 1Timmer & Geurts. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1999;24:47–53 CONFIDENTIAL

Estradiol valerate (2) O C H 3 Metabolism of E2V occurs more rapidly than that of ethinylestradiol (EE) C17 ethinyl group protects EE is associated with increased oral bioavailability and more sustained biologic activity versus natural estrogens (45 vs 3% available) E2V (1,3,5[10]-Estratriene-3,17β-diol-17-valerate) EE (17-Ethinyl-estra-1,3,5[10]-trien-3,17β-diol) *Ethinyl group at C17 prevents metabolism to estrone (E1) The metabolism of E2V occurs more rapidly than that of ethinylestradiol (EE) because the 17α-ethinyl group at C17 protects EE from first-pass hepatic metabolism. Only 3% of E2V 2 mg becomes available as metabolically unchanged 17β-estradiol [1]. The oral bioavailability of EE is reported to be approximately 45% [2]. References Düsterberg B, Nishino Y. Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas 1982; 4(4): 315–24. Kuhnz W, Blode H, Zimmerman H. Pharmacokinetics of exogenous natural and synthetic estrogens and antiestrogens. In: Oettel M, Schillinger E (editors). Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer, 1999: 261–322. * CONFIDENTIAL

Biologic effects of estradiol valerate versus ethinylestradiol Follicle-stimulating hormone (FSH) suppression, ovulation inhibition Effect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg1–3 Endometrial stimulation Effect of E2V 2 mg is approximately equal to EE 20 µg3 Vaginal surface cell maturation Effect of E2V 2 mg is slightly more pronounced than with EE 20 µg3 Hepatic protein synthesis Effect of E2V 2 mg is less pronounced than with EE 20 µg1,4–6 The biologic effects of E2V 2 mg are comparable to EE 4–20 μg, depending on the target organ. The effects of E2V 2 mg on suppression of follicle-stimulating hormone (FSH), ovulation inhibition and endometrial stimulation are approximately equal to EE 20 μg [1–3]. The effect of E2V 2 mg on vaginal surface cell maturation is slightly more pronounced than that with EE 20 µg [3]. Conversely, the effect of E2V 2 mg on the synthesis of hepatic proteins (including sex hormone-binding globulin [SHBG], angiotensinogen and hemostasis parameters) is less pronounced than that of EE 20 µg [1,4–6]. References Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R, Eggena P, Nakamura RM, Brenner PF, et al. Comparison of pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am J Obstet Gynecol 1982; 144(5): 511–8. Endrikat J, Parke S, Trummer D, Schmidt W, Duijkers I, Klipping C. Ovulation inhibition with four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: results of two prospective, randomized, open label studies. Contraception 2008; 78(3): 218–25. Data on file. Clinical study report number B709 (protocol JPH05995). 27 Jul 2000. Lindberg UB, Crona N, Stigendal L, Teger-Nilsson AC, Silfverstolpe G. A comparison between effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters. Thromb Haemost 1989; 61(1): 65–9. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, Winkler UH, Kuhl H. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004; 70(2): 97–106. Helgason S. Estrogen replacement therapy after the menopause. Estrogenicity and metabolic effects. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982; 107: 1–29. 1Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982;144:511–8; 2Endrikat et al. Contraception 2008;78(3):218–25; 3Data on file. Clinical study report number B709; 4Lindberg et al. Thromb Haemost 1989;61:65–9; 5Wiegratz et al. Contraception 2004;70:97–106; 6Helgason. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1982;107:1–29 CONFIDENTIAL

Progesteron: fysiologie C-21 steroïd gekenmerkt door een 3-ketogroep Moedermolecule voor androgenen en oestrogenen Nidatie en zwangerschap zijn de relevante fysiologische functies Effect progesteron afhankelijk oestrogenen De progesteronreceptor wordt geïnduceerd door oestrogenen Progesteron is een oestrogeenantagonist thv het endometrium door Onderdrukking van de oestrogeenreceptor Activatie van het 17β-HSD (omzetting oestradiol > oestron) en sulfotransferase (oestron > oestronsulfaat) Anti-androgeen effect door competitieve inhibitie met het 5α-reductase thv de huid De metabolieten 5α en 5β pregnanolon hebben een sedatieve werking door binding met de GABA receptor

16 Welke pil is een 2e generatiepil? Yasmin (ethinylestradiol 0,03 mg + drospirenon 3 mg) Mercilon (ethinylestradiol 0,02 mg + desogestrel 0,15 mg) Minulet (ethinylestradiol 0,03 mg + gestodeen 0,075 mg) Microgynon 30 (EE 30 µg + levonorgestrel 0,15 mg) Diane 35 (ethinylestradiol 0,035 mg + cyproteron 2 mg )

hoeveelheid en soort oestrogeen 16 pil van de: hoeveelheid en soort oestrogeen progestageen eerste generatie >50 µg EE of mestranol norethindron; lynestrenol; ethynodiol-diacetaat tweede generatie <35 µg EE levonorgestrel norgestimaat derde generatie <30 µg EE desogestrel; gestodeen vierde generatie dienogest; drospirenon

Classification of synthetic progestins Progesterone derivatives C-19 nortestosterone Spironolactone [Pregnanes] [Estranes] [Gonanes] Megestrol acetate Dienogest Norgestrel Drospirenone Cyproterone acetate Norethindrone Levonorgestrel There are various steroids with progesterone-like actions that are derived from different parent compounds [1]. C-19 nortestosterone derivatives comprise a clinically important group of progestins with respect to hormonal contraception. C-19 nortestosterone derivatives are subdivided into estranes and gonanes. DNG is referred to as a hybrid progestin in that it is derived from the estrane group, but has a 17α-cyanomethyl group [2]. References Schindler AE, Campagnoli C, Druckmann R, Huber J, Pasqualini JR, Schweppe KW, et al. Reprint of Classification and pharmacology of progestins. Maturitas 2008; 61(1–2): 171–80. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2004; 47(4): 277–83. Medroxyprogesterone acetate Norethisterone acetate Norgestimate Ethynodiol diacetate Desogestrel Lynestrenol Gestodene Norethynodrel Schindler et al. Maturitas 2008;61:171–80; Sitruk-Ware R. Maturitas 2004;47:277–83 CONFIDENTIAL

Pharmacologic properties of various progestins Progestogenic Estrogenic Gluco- corticoid Androgenic Anti- androgenic Anti- mineralocorticoid Progesterone + – (+) Drospirenone Levonorgestrel Gestodene Norgestimate Desogestrel Dienogest Cyproterone acetate Similar to progesterone derivatives, DNG has clinically significant antiandrogenic activity. DNG shows no estrogenic, androgenic, glucocorticoid or antimineralocorticoid activity in humans [1,2]. Although DNG has antiestrogenic activity in that it counter-balances estrogen-induced endometrial proliferation, it has no direct antiestrogenic effects at the level of the receptor [1]. DNG has a high specificity for the progesterone receptor [3]. References Oettel M, Breitbarth H, Elger W, Gräser T, Hübler D, Kaufmann G, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999; 4(Suppl. 1): 2–13. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception 2000; 62(1): 29–38. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008; 73(2): 222–31. + activity; (+) negligible activity at therapeutic dosages; – no activity Krattenmacher. Contraception 2000;62:29–38 CONFIDENTIAL

17 Laatste pilstrip 2 pillen vergeten, advies?

17 Strip afmaken, geen pauze, nieuwe strip 1e week 2e week 3e week Pil meteen innemen, 7 dagen condoom 2e week Pil meteen innemen, geen condoom nodig 3e week Pauzeweek inlassen, herstart na 7 dagen Pil meteen innemen, geen pauze, nieuwe strip

Menopauze

menopauze Menopauze= 1e dag van de laatste menstruatie Tijd tussen de menses (cyclus)

De natuurlijke menopauze is veroorzaakt door … a. een verhoogde productie van FSH b. een verhoogde productie van zowel FSH als LH c. de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels d. de verhoogde productie van inhibine e. atrofie van het endometrium

antwoord de quasi-uitputting van de reserve aan ovariële follikels

menopauze

Symptomen en aandoeningen in relatie tot leeftijd en menopauze Vasomotorische symptomen Slaapstoornissen Stemmingswisselingen Vaginale atrofie Dyspareunie Atrofie van de huid Osteoporose Atherosclerose Hart en vaatziekten Cerebrovasculaire ziekten Menstruele stoornissen Adapted from Bungay G et al. Br Med J 1980;281:181–3; Van Keep PA et al. Maturitas 1990;12:163–70. 153

menopauze

menopauze 20-34j 35-46j

Postmenopauzale osteoporose is primair het gevolg van… a. verlaagde botvorming b. verhoogde botresorptie c. verminderde absorptie van calcium d. verminderde absorptie van vitamine D e. verhoogde urinaire excretie van calcium

antwoord b. verhoogde botresorptie

2000 : Notelvitz p<0.001 E2 2 mg/d E2 1 mg/d E2 0.5 mg/d Placebo 70 60 50 40 30 20 10 Mean number of moderate-severe hot flushes p<0.001 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Weeks Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:726-731.

Relatief risico voor borstkanker : Finnish Cohort Study(1) (n=50 210; vrouwen >50 jaar en behandeling >5 jaar) 2,07 (1,76-2,04) 2,03 (1,88-2,18) 1,64 (1,49-1,79) 1,13 (0,49-2,22) E + DYD Zonder HST E +MPA E +NETA E + andere P (2) Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: 65-73. Levonorgestrel,megestrol acetaat,norethisteron,progesteron,lynestrenol,trimegeston,drospirenon

FIJN WEEKEND