UMC Utrecht consists of the University Hospital Utrecht the Medical Faculty Utrecht the Wilhelmina Children’s Hospital Afdeling Medische Genetica

Voortgang in de DNA diagnostiek T.G.W. Letteboer, Klinisch Geneticus Afdeling Medische Genetica, UMC U 9 november 2013 09-11-2013 Afdeling Medische Genetica

DNA diagnostiek HHT1, HHT2, HHT-JP, en toen…. Nieuwe technieken voor bekende families zonder mutatie Conclusie

23 chromosomen van iedere ouder

DNA Afdeling Medische Genetica 4 June 2005

DNA, chromosomen en genen celkern chromosoom cel DNA-basen dubbele helix Department of Medical Genetics 1 February 2000

HHT3 HHT4 HHT1 HHT2 JP-HHT

HHT1 en HHT2 verschillende genen - chromosoom 12 - gen: ACVRL1 (ALK1) vaker HAVM HHT1 - chromosoom 9 - gen: ENG vaker PAVM, CAVM

HHT-JP en HHT? Weer andere genen - chromosoom 18 - gen: SMAD4 HHT? - chromosoom 5 of 7 of ? - gen: onbekend

En de families zonder mutatie?? 10-15% van de families hebben geen mutatie in ENG, ACVRL1 (ALK1) of SMAD4 Mogelijke verklaringen zijn: andere genen veroorzaken HHT onze technieken pikken niet alle mutaties op (in ENG, ACVRL1 en SMAD4)

Vooruitgang in technieken GTTGCTTGTTTATCACCTGT 1990 2.500 per 3 dagen 2000 25.000 per ochtend 2010 50.000.000 per uur 1ste 2de 3de

Op weg naar het individuele genoom bron: Science, 17 maart 2006 2000: $300.000.000 (?) 2007: $1.000.000 2009: $10.000 Afdeling Medische Genetica 3/4/17

Recent een nieuw gen ontdekt: BMP9

BMP9 mutatie veroorzaakt HHT beeld Ontdekt in 3 personen met HHT Teleangiectasien en bloedneuzen (AVMs niet goed onderzocht, wrs 1 HAVMs) Maar: Ontdekt in 3 van de 197 onderzochte personen

Onbekende families worden onderzocht op BMP9 Mogelijk dat andere landen (Nederland) BMP9 vaker voor komt dan in Canada Zo veel mogelijk familie’s zonder mutatie onderzoeken op mutaties in BMP9

Mutaties in niet-coderend gebied poly A- signaal splice site 5'cap gt ag AATAAA 5’ UTR Intron Intron 3’ UTR Promoter Department of Medical Genetics 1 February 2000

Zijn onze technieken niet toereikend?? Mogelijk niet…. In samenwerking met Hubrecht laboratorium bij aantal families kijken of er met andere techniek mutaties worden gevonden in de bekende genen

We zijn hard bezig de families in kaart te brengen, zonder gen afwijking voor de HHT

Vragen ??

Van gen naar eiwit RNA 1 Eigenschap / RNA 2 Functie Chromo- soom Dubbele DNA-helix Gen 1 Gen 2 Eigenschap / Functie Eiwit 2 Eiwit 1 RNA 1 RNA 2 Afdeling Medische Genetica 3/4/17

Mutaties in niet-coderend gebied poly A- signaal splice site 5'cap gt ag AATAAA 5’ UTR Intron Intron 3’ UTR Promoter Department of Medical Genetics 1 February 2000