ONCOLOGIEDAG 19 NOVEMBER 2004 L . Beex , Nijmegen HER – 2 / NEU STATUS EN ADJUVANTE ENDOCRIENE THERAPIE VOOR MAMMACARCINOOM ONCOLOGIEDAG 19 NOVEMBER 2004 L . Beex , Nijmegen

LEEFTIJD , ER EN HER - 2 Eppenberger – Castori et al , 2002

STEROIDHORMOON RECEPTORSTATUS EN HER - 2 alle patienten ER / PgR positief 75 % ER en PgR negatief 25 % HER – 2 positief ( * ) 1802 ( = 20 – 30 % van alle patiënten ) 47 % 53 % % HER – 2 positief 20 % 50 % * Vogel et al , 2001 ; Klein en Gilkerson , 2003 ; Marty et al , 2004

KWANTITATIEVE ER EN PGR WAARDEN IN RELATIE TOT DE HER – 2 STATUS VAN DE TUMOR ER PgR 1000 fMol 100 10 HER – HER + HER – HER + Eppenberger – Castori et al , 2001 ; n = 3208

CROSS – TALK EGF EN ER A1B1 en CBP = co-activator voor transcriptie MAPK = mitogen activated protein kinase Lee et al. 2000

Steroid hormoon receptor positief en HER – 2 / neu positief kenmerken : Lagere ER / PgR waarde Activering ER door ligand of agonist ( tamoxifen ) > HER – 2 expressie door ligand depletie Directe transcriptie Consequenties : Minder kans effect endocriene therapie Resistentie ontwikkeling Stimulatie door tamoxifen Slechtere prognose

Effect palliatieve endocriene therapie en HER – 2 / neu status Relatief Risico Falen therapie HER – 2 positief vs negatief Alle patiënten N = 2371 1 , 41 ( 1 , 32 – 1 , 51 ) ER / PgR + of ? N = 1929 1 , 44 ( 1 , 34 – 1 , 56 ) De Laurentius et al , 2003

EFFECT PALLIATIEVE BEHANDELING MET TAMOXIFEN EN HER - 2 STATUS HER – 2 positief HER – 2 negatief OR 47 % 56 % TTF ( mnd ) 5 7 Arpino et al 2004 ; n = 136

EFFECT PALLIATIEVE ENDOCRIENE THERAPIE EN SERUM HER – 2 STATUS Serum HER – 2 > 15 ng / ml . n = 219 Serum HER – 2 < 15 ng /ml . n = 494 OR 23 % 45 % TTP ( mnd ) 11 , 7 17 , 4 Lipton et al 2002 ; Megestrol - acetaat ; fadrozole ; letrozole

EFFECT PALLIATIEVE ENDOCRIENE THERAPIE EN SERUM HER – 2 STATUS Relatief risico op falen therapie serum HER 2 – positief versus negatief tamoxifen 1 , 34 ( 13 % vs 26 % ) letrozole 1 , 54 ( 17 % vs 39 % ) TTP HER – 2 positief : letrozole vs tam 6 , 1 vs 3 , 3 mnd Lipton et al , 2003 ; n = 562

NEO – ADJUVANTE THERAPIE : TAMOXIFEN VS AROMATASEREMMER Letrozole N = 339 55 % 36 % Anastrozole ( impact ) n = 330 37 % ( proact ) n = 451 40 % 35 % Exemestane n = 73 89 % 57 %

NEO – ADJUVANTE ENDOCRIENE THERAPIE BIJ ER + TUMOREN EN HER – 2 STATUS Letrozole Responders / totaal Tamoxifen HER 1 / 2 positief 15 / 17 88 % 4 / 19 21 % HER 1 / 2 negatief 55 / 101 54 % 42 / 100 42 % Ellis et al. 2001

NEO – ADJUVANTE ENDOCRIENE THERAPIE EN HER – 2 STATUS HER – 2 positief HER – 2 negatief tamoxifen 2 / 9 36 % anastrozole 7 / 12 37 % combi 3 / 13 39 % Impact 2003

NEO – ADJUVANTE THERAPIE : TAMOXIFEN VS AROMATASEREMMER bij HER – 2 positieve tumoren 6 / 32 18 % Aromatase remmer 18 / 28 64 % Daling Ki67 AI > tam Ellis et al 2001 ; Impact 2003

Keuze neo – adjuvante endocriene therapie post ER + Aromatase remmer Effectief Ook bij HER +++ Geen flare - up Tamoxifen Effectief Minder bij HER +++ Flare – up mogelijk

ADJUVANTE THERAPIE EN HER – 2 STATUS Relatief risico HER – 2 positief Relatief Risico HER – 2 negatief Alle patienten 1 , 09 ( 0 , 63 – 1 , 87 ) 0 , 59 ( 0 , 40 – 0 , 87 ) ER en / of PgR positief 1 , 33 ( 0 , 70 – 2 , 51 ) 0 , 73 ( 0 , 47 – 1 , 14 ) Adjuvant tamoxifen vs geen tamoxifen n = 433 Mediane observatieduur 15 jaren De Placido S et al , 2003

ADJUVANT OVEX PLUS TAM VERSUS GEEN ADJUVANTE THERAPIE Pre n = 709 Ovex plus tam 20 mg 5 jr vs – Bekend ER + : n = 288 Mediane observatieduur 3 , 6 jaar Relatief risico 0 , 55 DFS Relatief risico 0 , 43 OS Love, R. R. et al. J Clin Oncol; 20:2559-2566 2002

OVEX PLUS TAM VERSUS OBSERVATIE ; HER - 2 STATUS + HER – 2 positief : N = 73 HER – 2 negatief : N = 209 + + + Love, R. R. et al. J Clin Oncol; 21:453-457 2003

SAMENVATTING ENDOCRIENE THERAPIE IN RELATIE TOT HER – 2 STATUS Postmenopauze : HER – 2 negatief > HER – 2 positief Indien HER – 2 + : AI beter dan tamoxifen Premenopauze HER – 2 negatief > HER – 2 positief ( ? ) Adjuvant : ovex plus tam in HER – 2 + beter dan in HER – 2 -

AROMATASE REMMER PREMENOPAUZE Mono therapie E2 daalt FSH stijgt Aromatase productie in ovarium stijgt ( * ) E2 productie stijgt klinisch : 4 OHA geen effect premenopauze ; geen daling E2 Dowsett et al. 1990 ( * ) CYP – 19 gen in granulosacellen

PRE : LH – RH plus aromataseremmer LH – RH plus tam : 12 / 13 CB Tam vervangen door anastrozole : 12 / 16 CB LH – RH plus 4 OHA : 4 / 6 CB LH – RH plus 4 OHA : 4 / 11 OR vs 3 / 10 LH – RH alleen E2 verder dalend ; maar FSH stijgt bij anastrozole Forward et al , 1994 ; Stein et al , 1990 ; Celio et al , 1999

STUDIES LH – RH PLUS TAM VERSUS AROMATASEREMMER SOFT : ovariele supressie plus tam of exe vs tam TEXT : LH – RH plus tam of exe PERCHE : idem plus of min chemo “ PROMISE “ : ovariele uitval plus anastrozole + / - chemo

TRASTUZUMAB PLUS AROMATASEREMMER HER – 2 + / 3 + ER / PgR : plus letrozole N = 22 ; post OR 27 % CB 64 % Wong et al 2003 Studies : Letrozole + / - trastuzumab ( MO 16722 ) Anastrozole + / - trastuzumab ( BO 16216 )

AANBEVELINGEN postmenopauze Premenopauze of onzeker post of LH - RH HER – 2 negatief : ( ovariele uitschakeling ) + tamoxifen Neo - adjuvant Aromatase Remmer ( * ) Adjuvant Tam ai HER – 2 positief : remmer ( * ) geen flare - up