kinderwens voor de borstkankerbehandeling Dr C. Hilders Gynaecoloog RDGG Delft LUMC Leiden Geachte voorzitter, dames en heren, Graag wil ik allereerst het organiserend commitee bedanken voor de uitnodiging om hier vanmiddag een presentatie te geven over de kinderwens voor de borstkanker behandeling. Ik ben werkzaam als gynaecoloog in het Reinier de Graaf Ziekenhuis in Delft en verrricht onderzoek en behandeling op het gebied van fertilteitspreservatie in samenwerking met het Leids Universitair Medisch Centrum

radiotherapie chemotherapie chirurgie Jaarlijks wordt een grote groep vrouwen geconfronteerd met de diagnose van mammacarcinoom. Het zijn met name de premenopausale vrouwen die de directe gevolgen van de oncologische behandeling door radiotherapie, chirurgie en chemotherapie ondervinden in de vorm van een iatrogene menopause met de directe gevolgen.

gevolgen van POF prematuur ovarium falen infertiliteit osteoporose hart-vaatziekten atrofie opvliegers overgewicht subjectieve symptomen Het is met name de infertilteit welke een enorme impact heeft op de kwaliteit van leven na de oncologische behandeling. Hier zijn nog enkele andere directe gevolgen te noemen van het prematuur ovarieel falen, te weten osteoporose, toename hartvaatziekten, atrofie van het urogenitale stelsel , opvliegers, overgewicht en andere subjectieve symptomen.

oncologische patienten en kinderwens psychisch en emotioneel lijden kwaliteit van leven Als we kijken naar oncologische patienten en kinderwens, bestaat er de consensus dat onvruchtbaarheid psychische en emotioneel lijden veroorzaakt waardoor kwaliteit van leven van kankerpatienten afneemt. Enkele studies naar de kinderwens van voormalige kankerpatienten tonen een eenduidig beeld: een grote meerderheid van de kinderloze patienten wenst kinderne in de toekomst. Meer dan 90% van de ondervraagden voelt zich zowel psychisch als fsiek geschikt voor het ouderschap en geeft hierbij de voorkeur aan een genetisch eigen kind. wens kinderen 90% genetisch eigen kind

CT geinduceerde amenorrhoe mammacarcinoom studie therapie amenorrhoe Goldhirsch 2002 CMF 61% <40 95% >40 Bines 1996 AC 34% Nabholtz FAC TAC 32% 51% Hortobagyi 1986 Doxorubicine 59% Levine1998 CEF Onderzoek naar de mate van schade met betrekking tot de verschillende behandelingen zijn veel percentages genoemd. Echter dit zijn over het algemeen retrospectieve gegevens en niet gebaseerd op gerandomiseerde prospectieve studies. Deze dia geeft de oudere gegevens weer

CT geinduceerde amenorrhoe mammacarcinoom therapie amenorrhoe leeftijd Del Mastro 2006 CEF Goseriline+CEF 22-61% / 61-97% 6% / 58% <40 / >40 Mintzer 2002 FAC CMF 32% 40% / 76% <40 <40 / > 40 Burnstein 2000 Tamoxifen AC 0% /<5%/ 25% 19% /35% /90% 0 %/ 20% / 85% - / 13% / 60% <30 / 30-39 />40 Fornier 2005 AC + Taxane 15% Minton TAC 51% 33% Waarbij later tevens het leeftijdsaspect erbij is betrokken. Zoals hier weergegeven, en dit zijn nog bij lang na niet alle studies, bestaan er veel getallen op dit gebied.

risico amenorrhoe-chemotherapie hoog risico stamceltransplantatie CMF,CEF,CAF 6 kuren >40 intermediar risico CMF,CEF,CAF 6 kuren 30-39 AC 4 kuren >40 laag risico ABVD,CHOP,CVP AML therapie ALL therapie CMF,CEF,CAF 6 kuren <30 AC 4 kuren <40 zeer laag risico Vincristine,MTX,5FU onbekend risico Taxanen, Oxaliplatin,Irinotecan,MoAb, Tyrosine kinase inhibitors Over het algemeen kan men stellen dat de behandelingen in bepaalde hoofdgroepen zijn in te delen, gericht op het risico van amenorrhoe. In de hoge en intermediaire groep zijn het met name de alkylerende middelen. Waarbij de laag risico groep de behandelingen zoals ABVD ect bevat. Nog onbekend is het risico op amenorrhoe bij het langdurig gebruik van Tamoxifen bijvoorbeeld.

risico amenorrhoe-radiotherapie LD50 = 4 Gy 20-35 Gy 22 % infertiliteit >35 Gy 32 % TBI >15 Gy 100 % Voor het effect van radiotherapie op het ontstaan van amenorrhoe zijn studies bekend waarbij het effect van schade goed is onderzocht. Het blijkt dat bij een bestralingsdosis van 4 Gray er al de helft aan ovariele reserve afneemt, dus een aanzienlijke schade optreedt.

preventie van POF gonaden cryopreservation reductie gonadotoxiciteit hoge dosis chemotherapie mn alkylerende middelen (BMT) bestraling (TBI, bekken) bekkenchirurgie gonaden cryopreservation reductie gonadotoxiciteit chirurgie farmacologie embryos Ter voorkoming van een prematuur ovarium falen zijn verschillende fertilteitspreservatie methoden ontwikkeld of nog in ontwikkeling. Verder uitleg dia oocyten transpositie transplantatie GnRh agonist SP1 ovarium weefsel transplantatie In vitro culture

preservatie ovariele functie in mammacarcinoom patienten cryopreservatie ovarium weefsel cryopreservatie embryo’s Bij mammacarcinoom patienten komen tav fertilteitspreservatie technieken de cryopreservatie van ovariumweefsel en de cryopreservatie van embryos ter sprake

transplantatie ovarium chips nieuwe techniek relatief eenvoudig preservatie endocriene functie oocyte punctie avasculaire transplantatie gevroren/ontdooid weefsel subcutaan/spierlokalisatie Oktay, e.o. JAMA,2001. ovarian cortical chips Ten aanzien van de cryopreservatie van ovariumweefsel......

prepareren ovarium chips

indicaties cryopreservatie ovarieel weefsel leeftijd < 35 jaar prognose tumor type therapie falen ovariele functie conditie patient erfelijkheid Naar aanleiding van het protocol dat in het LUMC gevoerd wordt, zijn er enkele inclusiecriteria opgesteld tav het cryopreserveren van ovarieel weefsel......Tav het tumortype, kom ik later hierop terug

cryopreservatie embryo’s Cryopreservatie van embryos is de andere fertileitspreservatie techniek toe te passen bij mammacarcinoompatienten. Deze techniek heeft zich inmiddels bewezen als fertilteitsgeassisteerde techniek in de IVF en is niet meer experimenteel te noemen.

geassisteerde fertiliteitsbehandeling in mammacarcinoom patienten tijdsinterval primaire behandeling – adjuvant behandeling conventionele behandeling stijging oestrogeenspiegel oestrogeen inductie tumorcellen IVF in natuurlijke cyclus te geringe opbrengst Allred Carcinogenesis. 2001 Omland AK Hum Reprod. 2001 Mammacarcinoompatienten is een groep patienten die uitermate geschikt blijkt voor de optie van embryopreservatie. Er bestaat nl een tijdsinterval tussen de primaire behandeling, chirurgie, en de adjuvante behandeling ivv chemo en of radiotherapie. In dit tijdsinterval bestaat er de mogelijkheid om een cyclus eicellen te stimuleren en daarmee embyros te cryopreserveren. Hierbj moet echter in acht genomen worden dat bij de conventionele ART technieken de oestrogeenspiegel aanzienlijk stijgt, wat zijn direct invloed op de tumorcellen kan hebben. Daarbij bestaat er wel de noodzaak tot stimulatie want IVF in de natuurlijke cyclus heeft een te geringe opbrengst.

Tamoxifen en Letrozol stimulatie variabele TamFSH-IVF Letrozol FSH-IVF P-waarde leeftijd 38.3+-1.9 38.5+-1 0.6 baseline FSH 9.4+-1.5 6.2+-1.1 0.2 hoogste E2 1182+-271 380+-57 <0.05 tot foll 6+-1 7.8+-0.9 foll > 17 mm 2.6+-0.4 3.2+-0.4 tot oocyte 6.9+-1.1 12.3+-2.5 mat oocyte 5.1+-1.1 8.5+-1.6 tot embryo 3.8+-0.8 5.3+-0.8 Hiertoe zijn 2 verschillende stimulatieprotocollen ontwikkeld, waarbij beiden leiden tot een toename van het aantal te oogsten oocyten voor embryopreservatie, waarbij mbv Tamoxifen, een anti-oestrogeen middel en een aromatase-inhibitor goede effecten zijn bereikt. Deze vormen van stimulatie zijn tevens veilig gebleken als we kijken naar de eerste resultaten mbt de recidiefkans.

recidiefkans niet verhoogd 6-57 maanden follow-up 3/20 Tamoxifen patienten 0/11 Letrozole patienten 3/30 controle patienten Oktay ASRM 2004 De recidiefkans lijkt niet verhoogd in beide groepen, zowel voor de Tamoxifen als de Letrozol groep. Echter het gaat hier om kleine aantallen. Verder onderzoek op dit gebied volgt.

Letrozol ovulatie inductie bij primaire subfertiliteit/PCO retrospectieve analyse 171 baby’s duur 25 maanden controle groep incidentie verhoogd van - locomotore malformaties - cardiale afwijkingen Echter recent is er een studie verschenen waarbij de negatieven gevolgen bij het gebruik van Letrozol zijn gepubliceerd. Het betrof een retrospectieve studie naar het effect van ovulatieinductie bij primaire subfertiliteit of PCO. Hierbij werden 171 baby’s geincludeerd over een periode van 25 maanden, waarbij er tevens een gelijke controlegroep was opgesteld. Uiteindelijk werd een verhoogde incidentie van locomotore malformaties en cardiale afwijkingen gevonden. Hierop heeft de betreffende farmaceutische industrie het indicatie gebied beperkt en zou Letrozol voor de ART indicatie niet meer gerechtvaardigd zijn. Hoewel dit slechts een studie betreft, hebben wij gemeend vooralsnog het behandelingsprotocol met het gebruik van Letrozole vooralsnog niet toe te passen, en hebben de intentie om over te gaan op de stimulatie met Tamoxifen. Biljan et al. Fertil Steril 2005

Tamoxifen Chemo therapy GnRH-a HCG OPU GnRH Depo menstruation Het procotol voor deze behandeling is hier weergegeven......

indicaties cryopreservatie embryo’s leeftijd < 35 jaar prognose therapie falen ovariele functie partner conditie patient erfelijkheid De indicaties voor het preserveren van embryos in het LUMC zijn hier weergegeven, waarbij een belangrijk punt is in deze dat bij deze fertiliteitsbehandeling een partner vereist is.

indicaties voor fertiliteitspreservatie infiltratief ductaal mammacarcinoom infiltratief lobulair? profylactische ovariectomie (BRCA1, BRCA2?) Bij welke tumoren komt fertiliteitspreservatie in aanmerking bij mammacarcinoompatienten. Allereerst het infiltratief ductaal mammacarcinoom, waarvan de overgrote meerderheid. Het infiltratief lobulair carcinoom heeft een hoger metastaseringspotentiaal naar de ovaria, wat in deze behandeling geenszins wenselijk wordt geacht. De vraag of deze tumoren kunnen worden geincludeerd. Daarbij is er het aspect van de genetische predispositie, waarbij uit profylactisch oogpunt een ovariectiomie kan worden overwogen.

risico ovariele metastasen <0.2% 0.2-11% >11% breast cancer IV infiltrative lobulair adenoca cervix colonca upper gastrointest. Leukaemia Neuroblastoma Burkitt lymphoma genital rhabdomyo sarcoma Wilm‘s tumor Non-Hodgkin Hodgkin lymphoma nongenital rhabdomyosarcoma osteogenic sarcoma scc cervix Ewing’s sarcoma breast cancer I-III, infiltrative ductal Om terug te komen op het risico van ovariele metastasen bij de reintroductie van ovariumweefsel, zijn er 3 hoofdgroepen te onderscheiden bekend uit de literatuur.......

maligne transformatie BRCA1 60% kans ovariumca. BRCA2 10-20% kans ovariumca. Bij de genetische predispositie ivv BRCA1 en 2 mutaties bestaat er een verhoogde kans op het ontstaan van ovariumcarcinoom. In verband met dit voorkomen kan overwogen worden om slechts een tijdelijke heterotope transplantatie uit te voeren, of de mogelijkheden van in vitro maturatie en xenotranspantatie te benutten. tijdelijke heterotope transplantatie (in vitro maturatie, xenotransplantatie)

Bij in vitro maturatie zal de oocyte buiten het menselijk lichaam worden opgekweekt, echter door de ingewikkelde processen zijn hierbij vooralsnog geen reele resultaten beschreven in humane studies.

Ook kan men de mogelijkheid overwegen om de oocyten te laten rijpen middels het gebruik van een immuungecompromiteerde muis. Ethisch en op het gebied van overdracht van virussen bestaat over deze mogelijkheid nog geen consensus.

Human “case report” autograft xenograft (muis) orthotoop heterotoop ovarium cortex chips ovarium orthotoop heterotoop heterotoop mogelijkheid om gevroren ovariumweefsel heterotoop of orthotoop te transplanteren voor fertiliteitsherstel ovarium functieherstel : 2-7 maanden (15weken) functie behoud tot 8 maanden (tot 18 maanden voor vers weefsel) mogelijkheid om ovariumweefsel te transplanteren met behoud van functie in toto ovariumcryopreservatie Als we kijken naar welke fertiltiteitspreservatie technieken in de mens tot een reele uitkomst hebben geleid, zijn her te noemen ...... Spontaneous pregnancy (Donnez 2004) (Meirow 2005) Embryo 4 cell. transferred (Oktay 2004) MII /Corpus Luteum (Gook 2003, Kim 2002)

intramusculaire transplantatie van cryo-ovarium weefsel Achtereenvolgens nogmaals weergegeven, Het onderzoek van Oktay: Een 30 jarige vrouw, mammacarcinoom stadium IIB, laparoscopische ovariectomie en cryopreservatie cortex waarna ablatieve chemotherapie en beenmergtranspantatie; waarbij 15 stukjes cortex subcutaan in de onderbuik zijn geplaatst. Na 85 dagen trad er een zwelling op tgv een follikel. 8 cycli hyperstimulatie-ICSI, in totaal 20 eicellen verkregen, 8 geschikt voor ICSI, 1 afwijkend en 1 goed 4 cellig embryo ontstaan, transfer leverde geen zwangerschap op. Oktay et al., Lancet 2004

zwangerschap na orthotope transplantatie van cryo-ovarium weefsel 25 jarige vrouw, M. Hodgkin stadium IV, laparoscopisch 5 strips ovariumcortex verwijderd. Op 29 jarige leeftijd kinderwens, stop substitutie waarna in de 2 jaar erop volgend 1 ovulatie optrad. Op 31 jarige leeftijd stukje ovariumcortex teruggeplaatst in het oude ovarium. 5 maanden na transplantatie bewezen ovulatoire cyclus. In de 10 maand spontaan een zwangerschap ontstaan uit een follikel van 26 mm in het transplantaat. Donnez et al, Lancet 2004

heterotope autologe ovarium transplantatie 29 jarige vrouw met cervixcarcinoom, en de indicatie tot radiatie van het kleine bekken. Het gehele ovarium met vaatsteel vers naar de bovenarm getransplanteerd, na >1 jaar nog functioneel. Hilders, Cancer 2004

psychosociale aspecten fertiliteitspreservatie informatievoorziening begeleiding en counseling besluit verwijderen van ovariumweefsel invriezen bewaren terugplaatsen juridische aspecten ethisch nazorg kinderwens communicatie diepte interviews vragenlijsten Om meer geinformeerd te zijn over de psychosociale beleving van de patiente ten tijde van het aanbieden van fertilteitspreservatie technieken, is er vanuit het ipe retrospectief onderzoek gestart bij de reeds geincludeerde patientengroep. Hierbij worden diepte-interviews afgenomen met behulp van standaard en aangepaste vragenlijsten, waarbij de aspecten rondom toekomstverwachting en kinderwens met gerelateerde emontionele en cognitieve ervaringen worden onderzocht.

knelpunten informatie voorziening -begrijpelijk -eerlijk begeleiding -besluitvorming -psychosociaal -emotioneel nazorg -ontwikkelingen communicatie -tussen ziekenhuizen -tussen behandelaars Wat heirbij naar voren komt in een pilotstudie, dat er bepaalde knelpunten zijn te benoemen bij het aanbieden van de fertilteitsbehandelingen. Ten eerst voor wat betreft de informatievoorziening wordt er de wens geuit tot eerlijke, situatie-specifieke en begrijpelijke informatie. Deze zou momenteel nog minimaal zijn .Ook de vorm waarin zou kunnen worden verbeterd. Ten aanzien van de begeleiding, ontbreekt deze voor het overgrote merendeel tijdens het zorgtraject. Dit wordt echter zeer wenselijk geacht zowel rondom de besluitvorming als psychosociaal en emotioneel. Een belangrijk punt is hierbij dat met betrekking tot de nazorg, de patienten de wens kenbaar maken op de hoogte gehouden willen worden van de ontwikkelingen op het gebied van de fertilteitspreservatie. Daarbij wordt weergegeven dat de communicatie tussen de ziekenhuizen en de behandelaars onderling nog wel verbeterd zou kunnen worden.

‘state of the art’ 18 cryopreservatie 6 embryopreservatie experimentele fase informed consent protocol landelijke richtlijnen Wat hebben we tot nu toe gedaan. In samenwerking met het Reinier de Graaf Ziekenhuis in Delft, en een aanzienlijk aantal patienten vanuit het AVL, zijn er tot op heden 18 cryopreservaties verricht en 6 embryopreservaties. Ondanks het onderzoek nog in een zogenaamde experimentele fase verkeert, is onlangs het protocol met betrekking tot verderde fertilteitsbehandeling goedgekeurd door de METC van het LUMC. Dit houdt in dat de inclusie verder kan worden uitgebreid en gegarandeerd waarbij het protocol gevolgd zal worden. Hierbij zal een verkorte versie van het protocol en de gerelateerde inclusiecriteria aan de betrokken behandelaars worden toegezonden op korte termijn. Tevens is momenteel vanuit het CBO een landelijke richtlijnen commissie druk bezig met de implementatie van een landelijke richtlijn op korte termijn.

aanwijzingen voor de praktijk inlichting over de mogelijkheden van fertiliteitspreservatie voorafgaand aan behandeling embryopreservatie niet experimenteel onderzoekssetting, derdelijns centrum, expertise opslag patientgebonden materiaal Om af te sluiten met aanwijzingen voor de praktijk: De behandelend arts dient de patient bij wie ovariele schade ten gevogle van de behandeling kan optreden, voorafgaand in te lichten over de mogelijkhedne van fertiliteitspreservatie. De enige niet-experimentele vorm van fertiliteitspreservatie is tot op heden de embryopreservatie. De experimentele vormen van fertilteitspreservatie dienen aangeboden te worden in een onderzoekssetting verbonden aan een, meestal derdelijns centrum met voldoende expertise op dit gebied. Welomschreven instructies met betrekking tot de opslag van embryos, oocyten of ovarieel weefsel in relatie tot ongeschiktheid, overlijden van de patient of anderszins, moeten schriftelijk vastgelegd worden.