Erfelijkheid DNA, Chromosomen, Genen, Fenotype, genotype, recessief, dominant, homozygoot, heterozygoot

Genotype Totaal erfelijke eigenschappen In de celkern

Fenotype Totaal zichtbare eigenschappen Beinvloedbaar door milieu

DNA Desoxy Nucleid Acid Dubbele helix In celkern Wirwar van draden

Chromosomen Dragers erfelijke eigenschappen Totaal 46 in de mens In paren  23 paar Gesorteerd op gemeenschappelijke eigenschappen

De cel membraan kern organellen Cellen bestaan in talloze variaties, in verschillende groottes en in verschillende vormen. Als we echter naar de binnenkant van cellen kijken, zien we een fundamentele verwantschap. De gemiddelde cel heeft een diameter van ongeveer vijftien micrometer (vijftien miljoenste meter). Dat is ongeveer 200 keer kleiner dan een peperbolletje. Een cel bestaat voor zeventig procent uit water, voor twintig procent uit eiwitten en voor tien procent uit andere biomoleculen en zouten. De cel wordt omsloten door een membraan. Het gelachtig materiaal binnenin de cel heet het cytoplasma. Het is opgebouwd uit een groot aantal organellen, verschillende kleine fabriekjes die specifieke producten (vooral eiwitten) aanmaken. Deze producten worden elders in de cel of in het lichaam gebruikt. Middenin de cel bevindt zich de celkern. De celkern dicteert hoe de cel zich moet gedragen. Hij bevat het DNA, de basis van de erfelijkheid.

DNA  RNA  eiwit Celmembraan DNA Kern Aminozuur-keten (= eiwit) DNA basen mRNA Gen eiwit Het bouwen van eiwitten ligt aan de basis van de celfunctie. Eiwitten zijn de vertaling van wat in onze genen staat. Ze zorgen ervoor dat het lichaam goed functioneert (de vertering van je eten gebeurt door eiwitten die enzymen heten, de afbraak van alcohol in je lever gebeurt ook door enzymen, ...) en bepalen voor een groot stuk je uiterlijk (je haar is eiwit, de kleur van je ogen wordt gemaakt door eiwitten, ...) Om een eiwit te maken wordt de informatie van het gen eerst overgeschreven op een tijdelijke drager: het messenger RNA (mRNA). Dit boodschapper-RNA gaat vervolgens uit de kern naar het cytoplasma waar het door ribosomen vertaald wordt in een keten van aminozuren: een eiwit. Ribosoom

Menselijke chromosomen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 De oorsprong van ons DNA-boek vinden we bij de start van het leven: de bevruchting. Zowel de eicel als de zaadcel bevat een volledig DNA-boek, onder de vorm van 23 chromosomen. Na de versmelting van zaadcel en eicel ontstaat een bevruchte eicel die een dubbele set chromosomen bevat: het DNA van de moeder plus het DNA van de vader. De bevruchte eicel is de voorloper van al onze andere lichaamscellen, die dus elk op zich een dubbele set bevatten van het grote instructieboek van het leven: 2 X 23 chromosomen (23 chromosomenparen of 46 chromosomen). De chromosomen zijn genummerd volgens grootte. Het grootste chromosoom krijgt nummer 1, het kleinste nummer 22. Nummer 23 is een buitenbeentje: dit zijn de geslachtschromosomen. Op die manier hebben we 23 chromosomenparen (2 keer chromosoom 1, 2 keer chromosoom 2…). Op onze chromosomen liggen onze genen. Hierdoor hebben we ook van elk gen een dubbel exemplaar (zie verder). Het geslacht van een persoon wordt bepaald door het 23ste chromosomenpaar. In de lichaamscellen van de vrouw komen twee X-chromosomen voor. In die van de man één X- en één Y-chromosoom. Dit betekent dat, in het geval van de vrouw, de speciale deling (meiose) aanleiding geeft tot eicellen met een X-chromosoom en bij de man kan de zaadcel ofwel een X-, ofwel een Y-chromosoom bevatten. Als de eicel versmelt met een zaadcel die een X-chromosoom draagt, wordt er een meisje geboren. Als de eicel echter bevrucht wordt door een zaadcel met een Y-chromosoom, krijgt men een jongen. De vader bepaalt met andere woorden het geslacht van het kind. 17 18 19 20 21 22 X Y

Genen Staan voor 1 eigenschap Stukjes op het chromosoom Verschillende versies van gen=allel

Homozygoot - Heterozygoot Omdat we van elk van onze genen een dubbele instructieset bevatten, kunnen er twee toestanden onderscheiden worden per locus: 1. de twee allelen zijn dezelfde, men is homozygoot voor de eigenschap; 2. de twee allelen zijn verschillend, men is heterozygoot voor de eigenschap. de 2 allelen op de genplek zijn hetzelfde de 2 allelen op de genplek zijn verschillend

Dominant en recessief Genen (Allelen) kunnen dominant of recessief zijn dominant: komt altijd tot uiting (homozygoot en heterozygoot) recessief: wordt overschaduwd als er een ander gen (allel) aanwezig is (heterozygoot), komt alleen tot uiting als op het op beide chromosomen staat (homozygoot) Omdat we van elk van onze genen een dubbele instructieset bevatten, kunnen we ons ook afvragen hoe deze dubbele informatie door ons lichaam gebruikt wordt. Hierbij is het zo dat er vaak slechts één van beide tot uiting komt, namelijk het allel voor het ‘sterkste’ kenmerk. Dit gen noemen we dominant. Het andere gen dat we ook in ons dragen, maar niet tot uiting komt, noemen we recessief. De kleur van je ogen bijvoorbeeld, wordt bepaald door beide ouders. Stel dat je moeder je het allel voor bruine ogen doorgeeft en je vader het allel voor blauwe ogen, dan is de kans groot dat je bruine ogen zal hebben. Het allel voor bruine ogen is immers dominant, het allel voor blauwe ogen recessief. In andere gevallen is er geen sprake van een dominant of recessief allel, en dragen beide genkopijen hun steentje bij. In dat geval is het veel moeilijker om vooraf te bepalen wat het resultaat zal zijn.

geslachtscel bevat een enkelvoudig stel chromosomen. geslachtscellen (voortplantingscellen) versmelten  zygote (Chromosomen in paren). Bevruchting

Indeling Genetische afwijkingen Chromosomale afwijkingen Embryonale stoornissen Beschadiging tijdens de geboorte ontstaan

Overerving van dominante afwijkingen De ziekte van Huntington Fenotypisch gezonde vader zieke moeder In het geval van een dominante afwijking bestaat er één kans op twee dat die persoon de foute instructie―en dus ook de ziekte―zal doorgegeven aan zijn kinderen. Personen met een aandoening bezitten immers een goede en een foute genkopij en bij de speciale deling (meiose) voor de geslachtscellen krijgen deze slechts één van beide genkopijen mee. Bij een dominante ziekte, is dus één op twee geslachtscellen ook drager van de foute genkopij. De partner draagt telkens één van zijn gezonde genkopijen bij, maar door het feit dat de ziekte dominant is heeft dit geen invloed op het fenotype van het kind. De ziekte van Huntington en erfelijke kankers zijn twee voorbeelden van zulke dominante overerfbare aandoeningen. De ziekte van Huntington veroorzaakt de vroegtijdige afsterving van zenuwcellen in bepaalde hersengebieden. De ziekte manifesteert zich in geleidelijke lichamelijke en geestelijke aftakeling, met ongecontroleerde bewegingen, eet- en slikproblemen, geheugenverlies… met uiteindelijk de dood als gevolg. De ziekte uit zich pas op latere leeftijd en er bestaat momenteel geen therapie voor. gezonde dochter zieke zoon gezonde zoon zieke dochter

Overerving van dominante afwijkingen De ziekte van Huntington Genotypisch moeder plus moeder plus vader vader moeder plus moeder plus vader vader

Overerving van recessieve afwijkingen Mucoviscidose Fenotypisch drager vader drager moeder Bij een recessieve erfelijke aandoening is er weinig aan de hand: je bent enkel drager van een ziek gen zonder dat je er last van ondervindt. Echter, er stelt zich een probleem voor de volgende generatie als ook de partner van deze persoon dezelfde foute instructie draagt. In dat geval komt de ziekte bij geen van de ouders tot uiting, maar hebben ze elk wel opnieuw vijftig procent kans om de foute instructie door te geven aan hun kinderen. Kinderen van ouders die drager zijn van dezelfde genetische aandoening hebben één kans op vier om beide kopijen van de foute instructie te krijgen. Er is dus één kans op vier dat de ziekte effectief ook tot uiting komt bij deze kinderen. Als er slechts één kopij van het ziektegen wordt overgedragen, zal het kind drager zijn van de erfelijke ziekte, maar zal die ziekte niet tot uiting komen. Dit komt voor in de helft van de gevallen. Tenslotte heeft het kind natuurlijk ook één kans op vier om geen enkele foute instructie mee te krijgen. Mucoviscidose, cystische fibrose, of taaislijmziekte, is een veel voorkomende autosomale recessieve aandoening. Een recessieve fout leidt tot een verstoord verkeer van zouten en water in de lichaamscellen. Het foute gen laat taai slijm ophopen in de luchtwegen en in de pancreas, met infecties en een verminderde voedselvertering als belangrijkste gevolgen. zieke zoon drager dochter drager zoon gezonde dochter

Overerving van recessieve afwijkingen Mucoviscidose Genotypisch

Geslachtschromosomen Geslachtschromosomen in de geslachtscellen Als bij bevruchting in de kern van de zaadcel een X-chromosoom bevat, ontstaat een zygote met twee X-chromosomen in de kern, hieruit ontwikkelt zich een meisje (XX). Geslachtschromosomen bij bevruchting Als bij bevruchting in de kern van de zaadcel een Y-chromosoom bevat, ontstaat een zygote met een X-chromosomen en een Y-chromosoom in de kern, hieruit ontwikkelt zich een jongetje (XY).

Overerving van geslachtsgebonden afwijking Kleurenblindheid gezonde vader X zonder afwijking Y GEZOND Als afwijkingen op een geslachtschromosoom voorkomen, spreekt men van geslachtsgebonden afwijkingen. Meestal gaat het om X-gebonden aandoeningen (afwijkende gen is gelegen op het X-chromosoom). Deze X-gebonden aandoeningen treffen vooral jongens. Als jongens een fout erven op hun X-chromosoom, komt dit soort afwijkingen altijd tot uiting. Ze bezitten immers maar 1 X-chromosoom. Meisjes echter, hebben een compenserend tweede X-chromosoom en kunnen bij X-gebonden recessieve aandoeningen wel drager zijn, zonder dat de aandoening tot uiting komt. Hun zonen hebben vijftig procent kans om de aandoening te erven, hun dochters hebben vijftig procent kans om drager te zijn zonder ziek te worden. Kleurenblindheid is een voorbeeld van een X-gebonden aandoening.

Overerving van geslachtsgebonden afwijking Kleurenblindheid drager moeder X zonder afwijking X met afwijking DRAGER

Overerving van geslachtsgebonden afwijking Kleurenblindheid gezonde vader drager moeder ZOON: 50% ZIEK vader: Y moeder: X met afwijking zieke zoon

Overerving van geslachtsgebonden afwijking Kleurenblindheid gezonde vader drager moeder ZOON: 50% GEZOND vader: Y moeder: normale X gezonde zoon

Overerving van geslachtsgebonden afwijking Kleurenblindheid gezonde vader drager moeder DOCHTER:50% DRAGER vader: normale X moeder: X met afwijking drager dochter

Overerving van geslachtsgebonden afwijking Kleurenblindheid gezonde vader drager moeder DOCHTER:50% GEZOND vader: normale X moeder: normale X gezonde dochter

Epigenetica Studie van erfelijke veranderingen zonder wijziging in de DNA sequenties Genen kunnen ‘aan’ en ‘uit’ staan Genomic imprinting – genomische afstempeling ‘Aan-uit-patroon’ vastgesteld in embryonale fase Milieu  invloed op ‘aan-uit-patroon’ Veranderingen kunnen erfelijk overgedragen worden

Primordial germ cells-gametes Epigenetic programming dynamics Environmental transient / permanent impacts Maternal care Carcinogenes M16 medium Diet-induced obesity FCS medium Litter size Develop- -ment. Amino acid medium Crop TGE Agouti Folates Transposons IG Genes Synth diets Somatic tissues Zygote Gametes Embryo- adult cells, tissues Methylation Aging Genes, transposons Gastrula Extra- Embryonic tissues Blastocyst Figure 2. Impact of nutrients or diet intervention on DNA methylation reprogramming during early development and throughout life. After fertilization, the paternal and maternal genomes in the zygote undergo rapid demethylation at coding sequences (genes) and at repetitive sequences (transposable elements) (full line). In theory epigenetic marks are erased. With the exception of a brief period of global demethylation in the early mammalian embryo, transposons are normally silenced by promoter CpG methylation. However, transposons that escape this epigenetic silencing can interfere with the expression of neighboring genes in several ways. after implantationActive de novo methylation takes place, to various extents, depending on the part of the embryo concerned. After implantation, the bulk of the genome becomes hypermethylated in the embryonic ectoderm and mesoderm, through active de novo methylation, whereas the genome of extra-embryonic cells, such as the primary endoderm and trophoblast, remain hypomethylated. There is a sequence of de novo methylation that dictates the structure and function of each somatic tissue, through a finely tuned pattern involving the switching on and off of gene expression. During aging, a global hypomethylation is observed with hyper or hypomethylation of CpG in the promoter of several genes thus altering their level of expression.and promoting the occurrence of age related diseases In Germ cells, the parental methylation imprints in imprinted genes escape this demethylation process and de novo methylation (dotted line). Imprinted genes imprints are eliminated before primordial germ cells (PCG) reach the gonadal ridge and are appropriately reinstalled during male and female gametogenesis, being completed during the slow growth period (SGP) before puberty (dotted line for male, pecked line for female). In the male, the acquisition of DNA methylation patterns begins before birth in prospermatogonia and is completed for many sequences after birth, prior to the end of the pachytene stage of meiosis. In contrast to the male, in female germ cells, most gametic DNA methylation only begins to be acquired postnatally, during the oocyte growth phase, following the pachytene phase of meiosis (reviewed in ). The SGP is associated with the emergence of the first viable pools of spermatocytes and initiation of the programming of methylation imprints. At every stage during this cascade of epigenetic fluctuations (during both fetal development and the aging process), the nutritional balance must be optimal. There is compelling evidence that DNA methylation varies between tissues, individuals and disease conditions in humans and various animals and with aging, with both hyper- and hypomethylation observed. The impacts of nutrients/diets are indicated by arrows, they may concern imprinted genes (striped), transposons (black), genes (white). Arrows indicate the window during which the impact was observed. Several reports have shown that epigenetic programming is tightly time and space regulated during fetal development and lactation. Therefore, there are critical windows for specific nutrients supply / placenta, demand of the fetus. ? Zygote Primordial germ cells Gonadal ridge Gametes Methylation Primordial germ cells-gametes Imprinted genes Implantation Adult Peri- conception Fertlization Birth Lactation Weaning SGP Puberty (Gallou-Kabani & Junien Diabetes 2005)

Epigenetische informatie overdracht Kiemcellen Gameten Paternaal Maternaal Kiemcellen Gameten Ontwikkelings programmering -How do you determine the modes of transmission of some epigenetic phenomena? -Validity of epigenetic mechanisms as causative agents in the development of nutritionally linked chronic disease? -What kind of environmental variables initiate the emergence of an epigenetic phenotype? -Is there a genetic basis to epigenetic inheritance? Are certain genotypes more prone to epigenetic programming? -How do you identify epigenetic biomarkers?

Ontwikkelings en omgevings factoren van Metabool Syndroom Indulgent lifestyle Energy imbalance Oxidative stress Aging … Epigenetica CH3 Previous generations experiences behavior, nutrition Genotype In the last ten years, a series of studies — notably those by Barker, Hales and co-workers, who first coined the term "fetal programming" leading to a “thrifty phenotype” — have demonstrated that common disorders like obesity, CVD, diabetes, hypertension, asthma and even schizo take root in early nutrition, during gestation and lactation hence the new term “developmental programming”. It is now widely accepted that individuals with metabolic syndrome (MetS) may not only show a lifelong imbalance between energy intake and energy expenditure but also have suffered improper «epigenetic programming» during their early development due to placental insufficiency, maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances as well as « transgenerational effects », due to experiences including behavior and nutrition of previous generations. Epigenetic alterations are linked with several other processes that are known to deteriorate during progression to MetS, under the influence of oxidative stress, aging and the folate status These include the oscillatory, circadian, and reasonal rythms with the rythmic expression of histone acetyl transferase: metabolic syndrome is associated with the KO of Clock, with the early neurotrophic processes including epigenetic modifications during differentitaion leading for example to the development of arcuate nucleus neurons by leptin in early the neonatal period. Oscillatory, circadian, seasonal rhythms perturbation Metabolic, neuronal malprogramming Mitochondrial dysfunction Chromosome/DNA damage

Chromosomale afwijkingen Ontstaan a.g.v. delingsfouten, hetgeen resulteert in te veel of te weinig chromosomen Bijv: syndroom van Down (trisomie 21) syndroom van Turner (X0) syndroom van Klinefelter (XXY)

GENETISCHE SCREENING wat is een genetische test? Karyotypering d.m.v. vruchtwaterpunctie: diagnostische test GENETISCHE SCREENING wat is een genetische test?

Syndroom van Down

KARYOTYPE Turner Syndroom

Syndroom van Turner

Syndroom vanKlinefelter 47, XXY

Klinefelter Syndrome

Syndroom van Klinefelter

Embryonale storingen Tijdens de embryonale ontwikkelingen gaat er iets mis, bijv. door ziekte van de moeder: Rode hond, DM, contact met straling, giftige stoffen(medicijnen, alcohol, drugs). Rhesusantagonisme Vaak geen aanwijzing Vb: hartafwijkingen, slokdarmatresie, heupluxatie, spina bifida. Veel hiervan zijn erfelijk

Perinatale beschadiging Beschadigingen die zijn ontstaan vlak voor, tijdens of vlak na de geboorte, bijv.: Hersenbloedingen Zuurstofgebrek m.a.g. spasticiteit, ADHD Geelzucht door Rhesusantagonisme

Preventie en Opsporing Erfelijkheidsvoorlichting stamboomonderzoek Chromosomenonderzoek Prenataal onderzoek; vlokkentest, vruchtwaterpunctie, bloedonderzoek, echoscopie Hielprik

Genetische screening? Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Genetische screening? Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker borstkanker familiare hypercholesterolemie prenatale screening (infectieziekten, aangeboren afwijkingen) neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)

Voorbeeld gezondheidswinst (I) Hielprik; standaard bij alle (99,9%) pasgeborenen Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te nemen binnen 72 uur Samen met gehoorscreening

Hielprikkaartje

Hielprik: in NL: PKU vanaf 1974 Autosomaal (=niet op geslachts chromosoom, X of Y)) recessief Zonder behandeling ernstige verstandelijke handicap Behandeling: phenylalanine-arm dieet 1:18.000 pasgeborenen = 10 per jaar in NL (Verkerk 1995) Dragerfrequentie 1 op 67 In recente jaren >20/jaar Later CHT, AGS

Neonatal screening NL vanaf 2006 PKU (1974) Congenitale hypothyreoidie (1981) Adrenogenitaal Syndroom (2002) Medicatie of dieet ter preventie mentale retardatie of sterfte Biotinidase deficiëntie Cystische fibrose (voorwaardelijk; pilot 2008) Galactosemie Glutaar acidurie type I HMG-CoA-lyase deficiëntie Holocarboxylase synthase deficiëntie Homocystinurie Isovaleriaan acidemie Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase deficiëntie Maple syrup urine disease MCAD deficiëntie 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiëntie Sikkelcelziekte Tyrosinemie type I Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiëntie