Prof Dr K Audenaert UGent Anti-Depressiva Prof Dr K Audenaert UGent

Klinisch verloop Model van Kupfer Fase 1: Acute Fase van Behandeling (6-12 weken) Fase 2: Continuering van Behandeling (4-9 maanden) Fase 3: Onderhoudsfase van Behandeling (1 of meerdere jaren) Remissie Recovery Response Relapse Recurrence

Klinisch verloop Model van Kupfer 30% komen - ondanks meerdere behandelingen - nooit tot remissie (Hirschfeld et al 2002) Remissie Response 60-70% tonen response to first-line monotherapy (Souery et al 2006)

Klinisch verloop Model van Kupfer Remissie Recovery Response 76% van patiënten met residuele symptomen vertoont relapse (Souery et al 2006)

Risico op herval bij niet bereiken van remissie Percentage van patiënten met herval (2 jaar follow-up) 100 *P<.0001 80 * 68% 70 60 50 Risico op herval bij remissie: 4X kleiner ! % patiënten 40 30 Om u één voorbeeld te geven van waarom deze volledige remissie van de symptomen zo belangrijk is, kunnen we deze afbeelding even bekijken. Aan de linkerkant zien we patiënten die niet in remissie waren en zoals u kunt zien, is het risico van een herval (gemeten over een periode van 2 jaar) erg hoog. Bij deze patiënten daarentegen, die remissie bereikten, is het risico van een herval veel kleiner, meer dan viermaal kleiner om precies te zijn. 15% 20 10 (n=71) (n=112) Patiënten niet in remissie Patiënten in remissie Pintor L, et al. J Affect Disord. 2003;73(3):237-244.

Klinische realiteit: Effect van antidepressiva is vaak teleurstellend ! Onvoldoende respons Niet bereiken van remissie en restsymptomen (Illustratie: volgende dia) Snel herval

Remission rates bij antidepressiva Bupropion vs SSRIs: Gepoolde analyse van 10 RCTs (N=2123) Papakostas G et al, Eur Neuropsychopharmacol 2006

Klinische realiteit: Effect van antidepressiva is vaak teleurstellend ! Onvoldoende respons Niet bereiken van remissie en restsymptomen Snel herval Moeten we dan wachten op nieuwere en betere antidepressiva ?

Antwoord: directieve WHO Moeten we dan wachten op nieuwere en betere antidepressiva ? Antwoord: directieve WHO De behandeling van depressie en angststoornissen zal niet zozeer beïnvloed worden door de introductie van nieuwere geneesmiddelen maar wel door een beter gebruik van de bestaande geneesmiddelen.  We zullen dus het ”beste” antidepressivum moeten kiezen uit de bestaande antidepressiva

Aanpak van behandeling 1. Optimale keuze van een antidepressivum Bestaat een evidence-based “beste” keuze ? Zie bvb Cipriani studie

Cipriani studie: Multiple-treatments meta-analysis Multiple-treatments meta-analysis van 12 tweede-generatie antidepressiva qua werkzaamheid en aanvaardbaarheid Odds Ratio: Aanvaardbaarheid: dropout percentage (95 % BI) Werkzaamheid: respons percentage (95 % BI) MIL = milnacipran = SNRI (niet op belgisiche markt) a p<0,001 ; b p<0,05 ; c p<0,01 vs placebo  Er bestaan belangrijke klinische verschillen tussen de verschillende antidepressiva voor wat werkzaamheid en aanvaardbaarheid betreft. Cipriani A. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta analysis. Lancet 2009; 373: 746-58.

Cipriani studie: Multiple-treatments meta-analysis Multiple-treatments meta-analysis van 12 tweede-generatie antidepressiva qua werkzaamheid en aanvaardbaarheid werkzaamheid Ranking: Mirtazapine (Remergon) Escitalopram (Sipralexa) Citalopram (Cipramil) Venlafaxine (Efexor) Sertraline (Serlain) Duloxetine (Cymbalta) Fluvoxamine (Floxyfral) Bupropion (Wellbutrin) Fluoxetine (Prozac) Paroxetine (Seroxat) Reboxetine (Edronax) aanvaardbaarheid  Er bestaan belangrijke klinische verschillen tussen de verschillende antidepressiva voor wat werkzaamheid en aanvaardbaarheid betreft. Cipriani A. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta analysis. Lancet 2009; 373: 746-58.

Aanpak van behandeling 1. Optimale keuze van een antidepressivum Bestaat een evidence-based “beste” keuze? Zie bvb Cipriani studie Zie bvb mening van experts

Eén anti-depressivum op een verlaten eiland…

Eén anti-depressivum op een verlaten eiland… AMITRYPTILINE… Anti-Histaminerg effect bij lage dosis Jeuk door een insectenbeet Anti-cholinerg effect bij iets hogere dosis Diarrhee bij voedselvergiftiging 5-HT en NOR reuptake inhibitie bij matige dosis Bij depressie Alfa1-adrenerg effect bij matige dosis Bij hypertensie (zoutintoxicatie…) Fast sodium channel effect bij zeer hoge dosis Arrythmieën (cave! Ook uitlokkend)

Aanpak van behandeling 1. Optimale keuze van een antidepressivum Bestaat een evidence-based “beste” keuze? Zie bvb Cipriani studie Zie bvb mening van experts we kennen “algemene” beste keuze maar “keuze” ook afhankelijk van type patiënt

1. Optimale keuze van een antidepressivum Bestaat een evidence-based keuze? Individuele voorspelbaarheid?

1. Optimale keuze van een antidepressivum Bestaat een evidence-based keuze? Individuele voorspelbaarheid? * op basis van de kliniek

Dopamine attention motivation pleasure reward Noradrenaline alertness energy Serotonin obsessions compulsions anxiety mood interest Stahl SM. Essential Psychopharmacology. 2000. Foote SL, Aston-Jones GS. Psychopharmacology. 1995: 335-345 Nutt DJ et al., J Psychopharmacol 2007, in press [Epub ahead of print,18 Oct 2006] Shelton AJ, Tomarken RC, Psychiatric Services 2000; 52 (11):1469–1478 Stahl SM J Clin Psychiatry 2003;64:1145-1146 Healy & McMonagle. J Psychopharmacol 1997; 11:S25-S31. Stahl. J Clin Psychiatry 2002; 63:382-383.

2. Next-step treatment 1. Dosis verhogen 2. Switch 3. Combinatie & Augmentatie

Next Step Treatment in geval van inadequate respons Next step treatment bij inadequate respons in België: Onderzoek uitgevoerd door Medistrat bij 50 psychiaters en 100 huisartsen (september 2010).

2. Next-step treatment 1. Dosis verhogen 2. Switch 3. Combinatie & Augmentatie

Individuele gevoeligheid

Trials met Anti-depressiva Reardon and Amsterdam, 2001

Moeten we starten met hogere doses? Papakostas et al, Are typical starting doses of the selective serotonin reuptake inhibitors sub-optimal? A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies in major depressive disorder, The World Journal of Biological Psychiatry, 2010

Response rates Hogere doses vs normale doses Papakostas et al, Are typical starting doses of the selective serotonin reuptake inhibitors sub-optimal? A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies in major depressive disorder, The World Journal of Biological Psychiatry, 2010

Discontinuation due to intolerance Hogere doses vs normale doses Overall discontinuation P=0.04 Due to intolerance NS Due to adverse event P= 0.0001 Papakostas et al, Are typical starting doses of the selective serotonin reuptake inhibitors sub-optimal? A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-finding studies in major depressive disorder, The World Journal of Biological Psychiatry, 2010

2. Next-step treatment 1. Dosis verhogen 2. Switch 3. Combinatie & Augmentatie

2. Next-step treatment 1. Dosis verhogen 2. Switch 3. Combinatie & Augmentatie Belangrijke opmerking bij Switch: =Terug bloedspiegel opbouwen...

2. Next-step treatment 1. Dosis verhogen 2. Switch 3. Combinatie & Augmentatie

Combinatie-strategie = De gecombineerde medicijnen worden alle gegeven in een dosis met antidepressieve potentie Vb. SSRI + Noradrenerg antidepressivum Vb. SSRI/SNRI + atypisch antipsychoticum (klassieke dosis) Vb SSRI + Lithium (op spiegel)

Augmentatie-strategie = De toegevoegde medicijnen “versterken” het effect van het antidepressivum Vb. SSRI + lage dosis atypisch antipsychoticum Vb. SSRI + Lithium (lage dosis)

Papakostas et al, Managing partial response or non-response: switching, augmentation, and combination strategies for MDD, J Clin Psychiatry 2009

2. Next-step treatment 1. Dosis verhogen 2. Switch 3. Combinatie & Augmentatie

Vuistregel Des te meer receptors/transporters beïnvloed worden: des te meer farmacologisch effect kan verwacht worden Zegt niets over de noodzakelijkheid van multi-targeting Uitzondering: als farmacologische werking elkaar opheft (agonist+antagonist) des te meer bijwerkingen kunnen verwacht worden ... Zegt niets over de verhouding werking / bijwerking

Foto weegschaal Werking Bijwerking Werking ... Van ieder product afzonderlijk (targets!) ... Van de combinatie/augmentatie

Combinatie-strategie = De gecombineerde medicijnen worden alle gegeven in een dosis met antidepressieve potentie - In één pil - Combinatie van verschillende pillen

Combinatie-strategie = De gecombineerde medicijnen worden alle gegeven in een dosis met antidepressieve potentie In één pil Venlafaxine (5-HT+NA) Duloxetine (5-HT+NA) Bupropion (NA+DA): geen serotonine affiniteit ! Combinatie van verschillende pillen Vb SSRI + NRI Vb SSRI/SNRI + atypisch antipsychoticum (klassieke dosis) Vb SSRI + Lithium (op Spiegel) 5-HT + NE

Combinatietherapie: 5-HT + NOR Venlafaxine (Efexor) Duloxetine (Cymbalta) SSRI + nortriptyline (Nortrilen) SSRI + bupropion (Wellbutrin): ook dopaminerg SSRI + mirtazapine (Remergon) SSRI + quetiapine (Seroquel) (nor-quetiapine)

Bindingsaffiniteit voor humane heropname pompen (Ki, nM) (Ki ↑ = affiniteit ↓) 1,1 129 Reboxetine3 4070 1,16 Citalopram2 420 0,29 Sertraline2 40 0,13 Paroxetine2 240 0,81 Fluoxetine2 2480 82 Venlafaxine1 7,5 0,8 Duloxetine1 Noradrenaline Serotonine

Nortriptyline Uptake Blokkade Receptor Binding 5-HT NE Alfa 1 Hist H1 Musc M1 5-HT 1A 5-HT2 Amirtriptyline (Redomex) 4.3 35 27 1.1 18 450 Clominpramine (Anafranil) 0.28 38 31 37 Impipramine (Tofranil) 1.4 90 11 5800 1.5 Nortriptyline (Nortrilen) 60 10 150 294 41 Desipramine (Pertofran) 17.6 0.83 130 110 198 6400 350 Doxepin (Sinequan) 68 29.5 24 1100 0.24 276 Richelson et Nelson 1984

Combinatie-strategie = De gecombineerde medicijnen worden alle gegeven in een dosis met antidepressieve potentie In één pil Venlafaxine (5-HT+NA) Duloxetine (5-HT+NA) Bupropion (NA+DA): geen serotonine affiniteit ! Combinatie van verschillende pillen Vb SSRI + NRI Vb SSRI/SNRI + atypisch antipsychoticum (klassieke dosis) Vb SSRI + Lithium (op Spiegel)

Betere term hier: combinatie Nelson & Papakostas, Am J Psychiatry 2009

Atypische antipsychotica als combinatie: winst? 1. Is augmentatie met AAP zinvol? => effectiviteit 2. Zo ja, waarom geen standaard? => tolerantie response remissie

AAP in TRD en Response Rates Nelson & Papakostas, Am J Psychiatry 2009

AAP in TRD en Remission Rates Nelson & Papakostas, Am J Psychiatry 2009

AAP in TRD en Rates of discontinuation due to adverse events Nelson & Papakostas, Am J Psychiatry 2009

Augmentatie-strategie De toegevoegde medicijnen “versterken” het effect van het antidepressivum Vb. SSRI + lage dosis atypisch antipsychoticum Vb. SSRI + Lithium (lage dosis) Vb. Thyroxine/T3 Vb. Oestrogenen Vb. andere stemmingsstabilisatoren (Ook: Lamotrigine) Vb. Pindolol Vb. Buspirone

Serotonergic and Noradrenergic system interactions  2 NE 5HT-2A   5-HT 2 5HT-1A

Effect of SSRIs on serotonergic neuron Acute phase  2 NE 5HT-2A   5-HT 5-HT 2  5HT-1A

Effect of SSRIs on noradrenergic neuron Chronic phase 2 NE  NE 5HT-2A 5-HT 5-HT 5-HT 2 5HT-1A Desensitisation

Effects of SNRIs plus Atypical Neuroleptics The noradrenergic effect… SNRI 2 NE NE SDA 5HT  5-HT 2 5HT-1A

Effects of SNRIs plus Atypical Neuroleptics The serotonerngic + noradrenergic effect… SNRI 2 NE NE 5HT-2A SDA NE 5-HT SDA 5HT  5-HT 2  SNRI 5HT-1A

Take away Schade en de uitdaging om de schade te voorkomen Goede initiële keuze maken Dosis-verhoging: nuttig en soms nodig, maar niet bij aanvang Switch: niet te snel Combinatie: + noradrenerge anti-depressiva, + atypische antipsychotica (quetiapine) Augmentatie: + risperidone very low dose