Nocturne immunotherapie en andere nieuwe kankerbehandelingen Start om 19.30 uur Nocturne immunotherapie en andere nieuwe kankerbehandelingen

Immuuntherapie voor dummies koptekst 11-7-2019 Immuuntherapie voor dummies Dr. Gino Pelgrims Medisch Oncoloog AZ Turnhout AZ Herentals voettekst

Immuuntherapie voor dummies? 2018 Nobelprijs voor geneeskunde

Menselijke afweer (tegen ziekte) = Immunologie

Waartegen moeten we ons beschermen? Bacteriën Virussen Schimmels Parasieten Kanker

De mens heeft 3 niveau’s van afweer: Fagocyten Koorts Afweer door lymfocyten Afweer door antistoffen Huid Epitheel Hoesten – slijm Longen trekken samen d.m.v.glad spierweefsel

De mens heeft 3 niveau’s van afweer: Fagocyten Koorts Afweer door lymfocyten Afweer door antistoffen Huid Epitheel Hoesten – slijm Longen trekken samen d.m.v.glad spierweefsel

De mens heeft 3 niveau’s van afweer: Fagocyten Koorts Afweer door lymfocyten Afweer door antistoffen Huid Epitheel Hoesten – slijm Longen trekken samen d.m.v.glad spierweefsel

Wat als een bacterie toch doordringt? Dan komen eerst de witte bloedcellen in actie: Bacteriën dringen door huid na een snee: de cellen geven stoffen af (cytokines) bacterie cytokines Door cytokines wordt het bloedvat doorlatend: bloedstolsel en bloedplasma (bloedvacht) stroomt het bloedvat uit Door histamine komen witte bloedlichamen naar de infectie toe Witte bloedlichamen eten bacteriën op. Soms gaan de witte bloedlichamen hierdoor dood en blijft pus over. fagocyt

Fagocytose

De mens heeft 3 niveau’s van afweer: Fagocyten Koorts Afweer door lymfocyten Afweer door antistoffen Huid Epitheel Hoesten – slijm Longen trekken samen d.m.v.glad spierweefsel

Thymus Beenmerg Stamcel in beenmerg Fagocyten Lymfocyten Fagocyt Rode bloedcellen Erytrocyten Bloedplaatjes Thromboocyten Fagocyt T-cel B-cel Thymus Beenmerg Fagocyt Fagocyt Witte bloedcellen

Cellulaire afweer: Wat cellen altijd doen: Presentatie alle cel-eiwitten op celmembraan Via MHC-1 moleculen op celmembraan Allerlei eiwitten en stukken eiwit Cel laat zien wat er in de cel gebeurt MHC I

Cellulaire afweer: T-cel Specifiek voor één eiwit dus voor een soort virus of bacterie. Een T-cel tegen rode hond doet niets tegen de bof. Specificiteit door specifieke receptoren op de celwand Er zijn miljoenen T-cellen tegen miljoenen virussen en bacteriën T-cel Receptor

Cellulaire afweer: Na enkele dagen komt toevallig de juiste T-cel een geïnfecteerde cel tegen (er zijn er al een hoop) T-cel prikt een geïnfecteerde cel lek! (lyse) Virus kan zich niet meer in de cel delen 1 2 3

Cellulaire afweer: De T-cel gaat zich ook snel vermenigvuldigen! geheugen T-cellen (niet actief) Actieve T-cellen

Humorale afweer: Er is meer afweer.... antistoffen Antistoffen binden aan lichaamsvreemde eiwitten Ze zijn er in verschillende soorten

Antistoffen = immunoglobulinen IgG / IgA / IgM / IgD / IgE

Humorale afweer: Antigenen Alles waar antistoffen aan binden noemen we Antigen = Antistoffen generator (genereren is opwekken) Alle lichaamsvreemde eiwitten zijn antigenen

Wat doen antistoffen? Antistoffen binden aan lichaamsvreemde eiwitten Virussen en bacteriën kunnen zich niet meer binden aan cellen Vangen van bacteriën en virussen Vangen losse antigenen Activeren complement systeem (niet voor PW) Stimuleert fagocytose prikt cel lek

Hoe ziet zo’n tumor er uit Regulatory T cell (Treg) Tumor-associated macrophage (TAM) Dendritic cell/antigen presenting cell (APC) Cytotoxic T cell Tumor antigens NK cell Tumor cells

Eerste stap: antistoffen

Herceptin

Empowerment van het immuunsysteem: aangeboren en adaptieve immuniteit Innate immune response De antitumoractiviteit van NK-cellen en cytotoxische T-cellen wordt gereguleerd door een netwerk van activerende en remmende signaalroutes: De eerste verdedigingslijn is het identificeren en aanvallen van tumorcellen zonder antigeenspecificiteit. Natural Killer (NK) -cellen zijn de belangrijkste effectorcellen van aangeboren immuniteit. ACTIVEREN Stimulerende paden activeren immuunreacties Adaptive immune response Een duurzame respons die tumorantigenen aanvalt. Eenmaal geactiveerd, kan deze worden ondersteund door een geheugenreactie. Cytotoxische T-cellen zijn de belangrijkste effectorcellen van adaptieve immuniteit. REMMENDE Trajecten die immuunactivatie compenseren, zoals checkpoints

Paden die de adaptieve immuunrespons moduleren Huidig ​​onderzoek onderzoekt de volgende wegen om te begrijpen hoe ze kunnen worden gemoduleerd om het vermogen van de adaptieve immuunrespons om kanker te bestrijden te herstellen: CTLA-4 is een immuuncontrolepuntreceptor op T-cellen die een sleutelrol speelt bij het voorkomen van T-celoveractivering. Tumorcellen gebruiken de CTLA-4-route om initiatie van een immuunrespons te onderdrukken, resulterend in verminderde T-celactivering en vermogen om zich te vermenigvuldigen in geheugen T-cellen. CTLA-4 signalering vermindert het vermogen van geheugen-T-cellen om een ​​reactie te ondersteunen, waardoor een belangrijk element van duurzame immuniteit wordt beschadigd. Preklinische gegevens suggereren dat behandeling met antilichamen die specifiek zijn voor CTLA-4 een immuunrespons kan herstellen door een verhoogde overleving van geheugen-T-cellen en uitputting van regulerende T-cellen. T cell TCR CD28 Antigen CTLA-4 MHC CD80 CD86 APC inhibitory PD-1 is een immuuncontrolepuntreceptor op cytotoxische T-cellen die een sleutelrol spelen bij T-celuitputting en preventie van auto-immuniteit. Tumor- infiltrerende T-cellen over vaste tumoren en hematologische maligniteiten vertonen bewijs van uitputting, inclusief opregulatie van PD -1 Preklinische gegevens suggereren dat PD-1-blokkade uitgeputte T-cellen nieuw leven inblaast en hun cytotoxische immuunfunctie herstelt.40 Het remmen van beide PD-1-liganden (PD-L1 en PD-L2) kan effectiever zijn bij het omkeren van de T-celuitputting dan het remmen van PD-L1 alone.43 PD-1 T cell PD-L2 PD-L1 Tumor cell inhibitory

PD-1 Pathway and Immune Surveillance Lymph Node Tumor Microenvironment Priming Phase Effector Phase T-cell Dendritic cell Tumor Activated T-cell Activating signal Activating signal Antigen MHC TCR TCR MHC B7 CD28 Antigen Negative regulation APC, antigen-presenting cell; MHC, major histocompatibility complex; TCR, T-cell receptor. Negative regulation B7 CTLA-4 PD-L1 PD-L2 PD-1 Inhibitory signal blocked by antibody binding Negative regulation blocked by antibody binding Slide credit: clinicaloptions.com Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.

Phase III CheckMate 066: First-line Nivolumab vs Chemotherapy Stratified by PD-L1 status, M-stage Nivolumab 3 mg/kg IV q2w + Placebo IV q3w (n = 210; 206 treated) Unresectable, treatment-naive stage III or IV melanoma; BRAF wild type; ECOG PS 0-1; 18 yrs of age or older (N = 418) Treat until progression* or unacceptable toxicity Placebo IV q2w + Dacarbazine 1000 mg/m2 IV q3w (n = 208; 205 treated) *Pts may be treated beyond initial RECIST v1.1–defined progression if considered by the investigator to be experiencing clinical benefit and tolerating study drug. ECOG PS; Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IV, intravenous; M, metastasis; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed death-ligand 1; PFS, progression-free survival; q2w, every 2 weeks; q3w, every 3 weeks; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors. Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, PD-L1 correlates Slide credit: clinicaloptions.com Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320-330.

OS: First-line Nivolumab vs Chemotherapy Objective response rate: 40.0% with nivolumab vs 13.9% with chemo (P < .001) Significantly better OS with nivolumab vs dacarbazine 100 HR 0.42 (99.79% CI: 0.25–0.73; P < .001) Pts Surviving (%) 80 1-yr OS: 73% Mos 60 1-yr OS: 42% CI, confidence interval; HR, hazard ratio; NR, not reached; OS, overall survival. 40 Median OS, Mos (95% CI) 20 Nivolumab NR Dacarbazine 10.8 (9.3-12.1) 3 6 9 12 15 18 Slide credit: clinicaloptions.com Robert C, et al. N Engl J Med. 2015;372:320-330.

CheckMate-025: Nivolumab in Previously Treated Metastatic RCC Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 wks Metastatic RCC with ≤ 2 prior antiangiogenic therapies and ≤ 3 total prior systemic regimens (N = 821) Everolimus 10 mg PO daily OR, overall response; RCC, renal cell carcinoma. Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, OR duration, Safety Slide credit: clinicaloptions.com Motzer R, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813.

CheckMate-025: OS 100 Median OS, Mos (95% CI) Nivolumab (n = 410) 25.0 (21.8-NE) Everolimus (n = 411) 19.6 (17.6-23.1) 90 80 HR: 0.73 (98.5% CI: 0.57-0.93; P = .0018) 70 60 OS (%) 50 Nivolumab 40 Everolimus 30 20 NE, not estimable. 10 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Mos Pts at Risk, n Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 Everolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 Slide credit: clinicaloptions.com Motzer R, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813. 43

CheckMate-025: Response Characteristics Nivolumab Pts On treatment Everolimus First response Ongoing response Off treatment 16 32 48 64 80 96 112 128 Wks Slide credit: clinicaloptions.com Motzer R, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813. 44

CheckMate-025: PFS 100 90 Median PFS, Mos (95% CI) Events, n Nivolumab 4.6 (3.7-5.4) 318 Everolimus 4.4 (3.7-5.5) 322 80 70 60 PFS (%) 50 HR (95% CI), 0.88 (0.75–1.03); P = 0.1135 40 30 Nivolumab 20 10 Everolimus PFS, progression-free survival. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Mos Pts at Risk, n Nivolumab 410 230 145 116 81 66 48 29 11 4 Everolimus 411 227 129 97 61 47 25 16 3 Median PFS was 15.6 mos (nivolumab, 95% CI: 11.8-19.6) vs 11.7 mos (everolimus, 95% CI: 10.9-14.7) (HR: 0.64; 95% CI: 0.47-0.88) by a sensitivity analysis in pts who had not progressed or died at 6 mos Slide credit: clinicaloptions.com Motzer R, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813. 45

CheckMate-025: Treatment-Related AEs (≥ 10% of Pts) Nivolumab (n = 406) Everolimus (n = 397) Any Grade Grade 3/4 Treatment-related AEs 79 19 88 37 Fatigue 33 2 34 3 Nausea 14 < 1 17 1 Pruritus 10 Diarrhea 12 21 Decreased appetite Rash 20 Cough 9 Anemia 8 24 Dyspnea 7 13 Edema peripheral 4 Pneumonitis 15 Mucosal inflammation Dysgeusia Hyperglycemia Stomatitis 29 Hypertriglyceridemia 16 5 Epistaxis AE, adverse event. Slide credit: clinicaloptions.com Motzer R, et al. N Engl J Med. 2015;373:1803-1813. 46

Zien we u terug? Dag van de Zorg 17/03 – opendeurdag op beide campussen Volgende nocturnes 19/02 – nieuwbouwziekenhuis AZ Turnhout 14/03 – samen in beweging met Orthopedisch Centrum Turnhout 23/04 – de gynaecoloog: zorg voor elke vrouw van A tot Z 16/05 – vaccinatie en antibiotica bij kinderen 12/06 – borstkanker: van diagnose tot behandeling 04/09 – ziekenhuis van de toekomst: organisatie en financiering 08/10 – wilsbeschikking, palliatieve sedatie en euthanasie 14/11 – in de bres tegen stress 10/12 – slagaderverkalking en de gevolgen voor uw gezondheid