Mammacarcinoom: De rol van CDK4/6-remming Deze presentatie is een bewerking van de e-learning van drs. A.F. de Groot en drs. J.R. Kroep op CME-academy. Auteurs: Drs. J.R. Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Drs. A.F. de Groot, arts-onderzoeker, Leids Universitair Medisch Centrum Review: Drs. R.J. van Alphen, internist-oncoloog, Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg

Inhoudsopgave Behandeling met cycline-afhankelijke kinase-(CDK)4/6- remmers is een nieuwe therapie voor patiënten met mammacarcinoom. In deze presentatie komen aan de orde: Mammacarcinoom; epidemiologie, etiologie en diverse behandelmogelijkheden De biologie van CDK4/6-remming als target bij het mammacarcinoom Het werkingsmechanisme van de CDK4/6-remmers De ontwikkeling van CDK4/6-remmers Preklinische data, afgeronde en lopende studies van de CDK4/6-remmers Indicaties en kenmerken van de CDK4/6-remmers

Het mammacarcinoom; epidemiologie en etiologie Meest voorkomende kanker onder vrouwen1 In 2016 ruim 14.000 nieuwe gevallen in Nederland 2 IKNL. Cijfers over kanker. www.cijfersoverkanker.nl/. Geraadpleegd mei 2017. Pathophys. Breast cancer pathogenesis and histologic vs. molecular subtypes. www.pathophys.org/breast-cancer/breastcancer-copy/. Geraadpleegd mei 2017. IKNL, 2017 Pathophys, 2017

Het mammacarcinoom; epidemiologie en etiologie 1 Pathophys. Breast cancer pathogenesis and histologic vs. molecular subtypes. www.pathophys.org/breast-cancer/breastcancer-copy/. Geraadpleegd mei 2017. 1. Pathophys, 2017

Het mammacarcinoom; behandelingsmogelijkheden Behandeling afhankelijk van type, stadium en patiëntkenmerken. Veelal een combinatie van:1 Chirurgie Bestraling Chemo- therapie Hormoon- HER2-gerichte therapie Andere targeted therapieën, bijvoorbeeld: mTOR-remmers (mechanistic Target Of Rapamycin-remmers) VEGF-remmers (Vascular Endothelial Growth Factor-remmers) CDK4/6-remmers (Cycline Dependent Kinase 4/6-remmers) In studieverband met bijvoorbeeld immuuntherapie, PI3K-(fosfoïnositide 3-kinase) en PARP-remmers (poly-ADP-ribose-polymerase-remmer) Oncoline. Landelijke richtlijn mammacarcinoom. www.oncoline.nl/mammacarcinoom. Geraadpleegd mei 2017.   Oncoline, 2017

HeT Mammacarcinoom; ingebruikname therapieën vanaf 1894

De Biologie van CDK4/6-remming Film over normale celcyclus: https://vimeo.com/ewise/review/228667144/87a81cae52 Schematische weergave geremde (links) en normale (rechts) celcyclus:1 1. Phadke S, Thomas A. Targeting cell cycle progression cdk46-inhibition in breast cancer. OncLive. 2014. www.onclive.com/publications/contemporary-oncology/2014/november-2014/targeting-cell-cycle-progression-cdk46-inhibition-in-breast-cancer#sthash.nNSjjGkR.dpuf. Geraadpleegd mei 2017. Phadke, 2014

Rationale voor behandeling van mammacarcinoom met CDK4/6-remmers Blijken vaak deregulatie van het cycline D1-CDK4/6-complex te hebben waardoor ongecontroleerde celdeling plaats kan vinden Mammacarcinomen Cycline D1-genamplificatie1,2 Cycline D1-eiwitoverexpressie1,3 CDK4-genamplificatie/eiwitoverexpressie4 Deregulatie van het cycline D1-CDK4/6-complex kan verschillende oorzaken hebben: Remmen van CDK4/6 kan van gunstige invloed zijn op mammacarcinoom, specifiek voor mammacarcinomen die ER+ zijn Hieruitvolgende hypothese: Bovengenoemde veranderingen worden vaak in het ER+ mammacarcinoom gezien Het HR+ mammacarcinoom is vaak afhankelijk van cycline D1-CDK4/6 Hormoonresistente mammacarcinoomcellijnen blijven afhankelijk van cycline D1 en CDK4/65-7 Volgende feiten ondersteunen deze hypothese: Barnes DM, Gillett CE. Cyclin D1 in breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 1998;52(1-3):1-15. Dickson C, Fantl V, Gillett C, et al. Amplification of chromosome band 11q13 and a role for cyclin D1 in human breast cancer. Cancer Lett. 1995;90:43–50. Bartkova J, Lukas J, Müller H, et al. Cyclin D1 protein expression and function in human breast cancer. Int J Cancer. 1994;57:353–61. An HX, Beckmann MW, Reifenberger G, et al. Gene amplification and overexpression of CDK4 in sporadic breast carcinomas is associated with high tumor cell proliferation. Am J Pathol. 1999;154:113–8. Asghar U, Witkiewicz AK, Turner NC, et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2015;(2):130-46. Thangavel C, Dean JL, Ertel A, et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2011;18(3):333-45. O'Leary B, Finn RS, Turner NC. Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(7):417-30.   Barnes, 1998 Dickson, 1995 Bartkova, 1994 An, 1999 Asghar, 2015 Thangavel, 2011 O’Leary, 2016

De ontwikkeling van CDK4/6-remmers Eerste generatie CDK-remmers Ook wel ‘pan inhibitors’ genoemd Weinig selectief In monotherapie weinig klinische activiteit en ernstige toxiciteit als gevolg van ‘off-target’ effecten Hierdoor is de ontwikkeling van veel van deze middelen vroegtijdig gestaakt1 Tweede generatie CDK-remmers Meer gericht op CDK1 en CDK2 Studieresultaten met tweede generatie middelen niet zo veelbelovend als gehoopt2 Huidige generatie CDK4/6-remmers De volgende CDK4/6-remmers zijn het verst in ontwikkeling: palbociclib (PD0332991) ribociclib (LEE011) abemaciclib (LY2835219) DiPippo AJ, Patel NK, Barnett CM. Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors for the Treatment of Breast Cancer: Past, Present, and Future. Pharmacotherapy. 2016;652-67. Asghar U, Witkiewic AK, Turner NC, et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(2):130–146. DiPippo, 2016 Asghar, 2015

Preklinische data van CDK4/6-remmers Uit preklinisch onderzoek is het volgende gebleken: Zowel palbociclib als ribociclib en abemaciclib kunnen CDK4 en CDK6 effectief remmen Deze drie CDK4/6-remmers werken ook goed in humane tumor xenograft modellen1 Remming van CDK4/6 leidt niet alleen tot stilstand van de celcyclus, maar kan ook leiden tot senescence (het niet meer kunnen delen van cellen) en apoptose van kankercellen2-4 CDK4/6-remmers grijpen met name aan op tumorcellen Asghar U, Witkiewic AK, Turner NC, et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(2):130–146. Choi YJ, Sicinski P. Unexpected outcomes of CDK4/6 inhibition. Oncotarget. 2013;4(2):176–177. Otto T, Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2017;93–115. Thangavel C, Dean JL, Ertel A, et al. Therapeutically activating RB: reestablishing cell cycle control in endocrine therapy-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2011;18(3):333-45.   Asghar, 2015 Choi, 2013 Otto, 2017 Thangavel, 2011

Preklinische data van CDK4/6-remmers Benodigde hoeveelheid palbociclib voor 50% inhibitie van iedere cellijn1 Finn RS, Dering J, Conklin D, Kalous O, Cohen DJ, Desai AJ, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast cancer research : BCR. 2009;11(5): 77. Cellijnen: HER2-geamplificeerd onsterfelijk luminaal niet-luminaal / heeft epitheliale naar mesenchymale transitie ondergaan niet-luminaal niet-luminaal en HER2-geamplificeerd IC: remmende concentratie Finn, 2009

Preklinische data van CDK4/6-remmers Synergie bij combinatie palbociclib en tamoxifen in ER+ cellijnen1 Legenda : combinatie : palbociclib : tamoxifen Clm : mean combination index Finn RS, Dering J, Conklin D, Kalous O, Cohen DJ, Desai AJ, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast cancer research : BCR. 2009;11(5): 77. Finn, 2009

Preklinische data van CDK4/6-remmers Verbetering gevoeligheid voor tamoxifen1 Legenda : combinatie : palbociclib : tamoxifen : tamoxifen alleen in de originele, tamoxifen-gevoelige cellijn Clm : mean combination index Finn RS, Dering J, Conklin D, Kalous O, Cohen DJ, Desai AJ, et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines in vitro. Breast cancer research : BCR. 2009;11(5): 77. Finn, 2009

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib1,2 Finn RS, Crown JP, Lang Ist van, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet oncol. 2015;16:25–35. Studie NCT00721409 (clinicaltrials.gov). 2017. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00721409. Geraadpleegd juni 2017. Finn, 2015 NCT00721409 (clinicaltrials.gov), 2017

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib1 Finn RS, Crown JP, Lang Ist van, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet oncol. 2015;16:25–35. Finn, 2015

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib1,2 Finn RS, Martin M, Hope SR, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1925-1936.   Studie NCT01740427 (clinicaltrials.gov). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01740427. Geraadpleegd juni 2017. Finn, 2016 NCT01740427 (clinicaltrials.gov), 2017

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib1 Finn RS, Martin M, Hope SR, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1925-1936. Finn, 2016

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib1,2 Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:425–439. Studie NCT01942135 (clinicaltrials.gov). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01942135. Geraadpleegd juni 2017. Cristofanilli, 2016 NCT01942135 (clinicaltrials.gov), 2017

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib1 Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:425–439. Cristofanilli, 2016

Klinische data van CDK4/6-remmers: palbociclib Overzicht van een aantal lopende studies of studies die op het punt staan om te starten Naam studie Studie- opzet Studie- grootte Populatie Behandeling Vergeleken met Primair eindpunt PEARL1 Fase III   600 postmenopauzale patiënten met HR+/HER2- gemetastaseerd mammacarcinoom met terugkeer of progressie van ziekte tijdens of na eerdere hormoontherapie. palbociclib plus exemestaan of fulvestrant capecitabine progressie vrije overleving PATINA2 496 patiënten met HR+/HER2+ gemetastaseerd mammacarcinoom. palbociclib plus anti-HER2 therapie plus hormonale therapie anti-HER2 therapie plus hormonale therapie PENELOPE-B3 1100 vrouwen met HR+/HER2 normaal “early” mammacarcinoom met een hoog risico op het terugkomen van de ziekte na neoadjuvante chemotherapie. palbociclib plus standaard adjuvante hormoontherapie placebo plus standaard adjuvante hormoontherapie invasieve ziektevrije overleving PALLAS4 4600 patiënten met HR+/HER2- “early” mammacarcinoom. standaard adjuvante hormoontherapie Een compleet overzicht van deze studies kan gevonden worden op https://clinicaltrials.gov/    PEARL. Phase III Study of Palbociclib (PD-0332991) in Combination With Endocrine Therapy (Exemestane or Fulvestrant) Versus Chemotherapy (Capecitabine) in Hormonal Receptor (HR) Positive/HER2 Negative Metastatic Breast Cancer (MBC) Patients With Resistance to Non-steroidal Aromatase Inhibitors. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02028507. Geraadpleegd juli 2017.   PATINA. Randomized, Open Label, Clinical Study of the Targeted Therapy, Palbociclib, to Treat Metastatic Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02947685. Geraadpleegd juli 2017.   PENELOPE-B. A Study of Palbociclib in Addition to Standard Endocrine Treatment in Hormone Receptor Positive Her2 Normal Patients With Residual Disease After Neoadjuvant Chemotherapy and Surgery. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01864746. Geraadpleegd juli 2017.   PALLAS. PALbociclib CoLlaborative Adjuvant Study: A Randomized Phase III Trial of Palbociclib With Standard Adjuvant Endocrine Therapy Versus Standard Adjuvant Endocrine Therapy Alone for Hormone Receptor Positive (HR+) / Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)-Negative Early Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02513394. Geraadpleegd juli 2017. Pearl (NCT02028507) Patina (NCT02947685) Penelope-B (NCT01864746) Pallas (NCT02513394)

Klinische data van CDK4/6-remmers: biomarkeranalyse Van een aantal biomarkers is aangetoond dat zij geen voorspellend resultaat geven: CCND11 CDKN2A1 ER (kwantitatief)2 ESR1 mutaties3 PIK3CA mutaties2 PR (kwantitatief)2 Van een aantal biomarkers wordt onderzocht of zij een voorspellende waarde hebben: Cycline D1 ESR1 Ki67 P16 Rb  Finn RS, Crown JP, Lang Ist van. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet oncol. 2015;16:25–35. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17:425–439. Fribbens C, O'Leary B, Kilburn L, et al. Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(25):2961-8. Finn, 2015 Cristofanili, 2016 Fribbens, 2016

Klinische data van CDK4/6-remmers: ribociclib1 Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016; 375(18):1738-1748. Hortobagyi, 2016

Klinische data van CDK4/6-remmers: ribociclib1 Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016; 375(18):1738-1748. Hortobagyi, 2016

Klinische data van CDK4/6-remmers: ribociclib Overzicht van een aantal lopende studies of studies die op het punt staan om te starten Naam studie Studie opzet Studie grootte Populatie Behandeling Vergeleken met Primair eindpunt MONALEESA-31 Fase III 725 Mannen en postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2- advanced mammacarcinoom (gemetastaseerde of locoregionaal teruggekeerde ziekte (in de niet curatieve setting)) die eerder geen of één lijn hormoontherapie hebben gehad. Fulvestrant plus ribociclib Fulvestrant plus placebo Progressievrije overleving MONALEESA-72 672 Premenopauzale patiënten met HR+/HER2- advanced mammacarcinoom (locoregionaal teruggekeerde of gemetastaseerde ziekte (in de niet curatieve setting)). Ribociclib plus hormoontherapie Placebo plus hormoontherapie EarLEE-13 EarLEE-24 2000 4000 Patiënten met HR+/HER2- hoog (EarLEE-1) of gemiddeld (EarLEE-2) risico “early” mammacarcinoom. Ribociclib plus standaard adjuvante hormoontherapie Placebo plus standaard adjuvante hormoontherapie Invasieveziektevrije overleving NEOLBC5 Fase II  100 Postmenopauzale patiënten met HR+/HER2- ‘early’ breast cancer Ribociclib plus letrozol Chemotherapie Verschil in “complete cell cycle arrest” in chirurgisch specimen Een compleet overzicht van deze studies kan gevonden worden op https://clinicaltrials.gov/. MONALEESA-3. Study of Efficacy and Safety of LEE011 in Men and Postmenopausal Women With Advanced Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02422615. Geraadpleegd juli 2017.  MONALEESA-7. Study of Efficacy and Safety in Premenopausal Women With Hormone Receptor Positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02278120. Geraadpleegd juli 2017.  EarLEE-1. Adjuvant Ribociclib With Endocrine Therapy in Hormone Receptor+/HER2- High Risk Early Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03078751. Geraadpleegd juli 2017.  EarLEE-2. Adjuvant Ribociclib With Endocrine Therapy in Hormone Receptor+/HER2- Intermediate Risk Early Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03081234. Geraadpleegd juli 2017 NEOLBC. Tailoring NEOadjuvant Therapy in Hormone Receptor Positive, HER2 Negative, Luminal Breast Cancer. Clinical trials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03283384. Geraadpleegd oktober 2017. MONALEESA-3 (NCT02422615) MONALEESA-7 (NCT02278120) EarLEE-1 (NCT03078751) EarLEE-2 (NCT03081234) NEOLBC (NCT03283384)

Klinische data van CDK4/6-remmers: abemaciclib1,2 Dickler MN,  Tolaney S,  Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase 2 study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR+/HER2- metastatic breast cancer. Clin Cancer Res May 22 2017. Studie NCT02102490 (clinicaltrials.gov). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02102490. Geraadpleegd juli 2017. Dickler, 2017 NCT02102490, Clinicaltrials.gov, 2017

Klinische data van CDK4/6-remmers: abemaciclib1,2 NCT02107703 (clinicaltrials.gov). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02107703. Geraadpleegd juni 2017. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017.   NCT02107703 (clinicaltrials.gov), 2017 Sledge, 2017

Klinische data van CDK4/6-remmers: abemaciclib1,2 NCT02107703 (clinicaltrials.gov). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02107703. Geraadpleegd juni 2017. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017.   NCT02107703 (clinicaltrials.gov) 2017 Sledge, 2017

Klinische data van CDK4/6-remmers: Abemaciclib Overzicht van een aantal lopende studies of studies die op het punt staan om te starten Naam studie Studie opzet Studie grootte Populatie Behandeling Vergeleken met Primair eindpunt MonarchHER1 Fase II 225 Postmenopauzale patiënten met HR+/HER2+ inoperabel lokaal gevorderd teruggekeerd of gemetastaseerde mamma-carcinoom die eerdere behandeling hebben ondergaan. Abemaciclib plus trastuzumab plus fulvestrant Abemaciclib plus trastuzumab of trastuzumab plus standaard chemotherapie Progressievrije overleving MONARCH-32 Fase III 450 Postmenopauzale patiënten met HR+/HER2- locoregionaal teruggekeerd (in de niet curatieve setting) of gemetastaseerd mamma-carcinoom die hiervoor niet eerder behandeld zijn. Anastrazol/letrozol plus abemaciclib Anastrazol/letrozol + placebo MONARCH plus3 Postmenopauzale patiënten met HR+/HER2- locoregionaal teruggekeerd (in de niet curatieve setting) of gemetastaseerd mammacarcinoom. Abemaciclib plus anastrazol/letrozol - abemaciclib plus fulvestrant Placebo plus anastrazol/letrozol - placebo plus fulvestrant Een compleet overzicht van deze studies kan gevonden worden op https://clinicaltrials.gov/. monarcHER. A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Women With HR+, HER2+ Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02675231. Geraadpleegd juli 2017.  MONARCH-3. A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02246621. Geraadpleegd juli 2017.  MONARCH plus. A Study of Abemaciclib (LY2835219) in Participants With Breast Cancer. Clinical trials.gov. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02763566. Geraadpleegd juli 2017. MonarchHER (NCT02675231) MONARCH-3 (NCT02246621) MONARCHplus (NCT02763566)

CDK4/6-remmers en hun huidige indicaties palbociclib (goedgekeurd door FDA en EMA)1 In combinatie met een aromataseremmer voor de initiële hormoon-gebaseerde behandeling van postmenopauzale vrouwen met een HR+, HER2- lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom. In combinatie met fulvestrant voor de behandeling van vrouwen met een HR+, HER2- lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom met progressie van ziekte, volgend op hormonale therapie. In pre- en perimenopauzale vrouwen moet hormonale therapie worden gecombineerd met een LHRH-agonist. ribociclib (goedgekeurd door FDA)2 Samenvatting van de productkenmerken Ibrance (palbociclib). www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003853/WC500217196.pdf. Geraadpleegd mei 2017. Samenvatting van de productkenmerken Kisqali (ribociclib). http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170822138469/anx_138469_nl.pdf. Geraadpleegd September 2017. SmPC Ibrance, 2017. SmPC Kisqali, 2017.

CDK4/6-remmers en hun huidige indicaties1 Standpunt commissie BOM (Beoordeling Oncologische Middelen) met betrekking tot het toepassen van palbociclib bij mammacarcinoom: De commissie BOM heeft palbociclib beoordeeld voor zowel de eerste lijn als de tweede lijn en geconstateerd dat de resultaten van beide studies voldoen aan de PASKWILcriteria voor een positief advies. Palbociclib in combinatie met fulvestrant is van toegevoegde waarde in de eerste lijn bij patiënten met hormoonreceptor positief, HER2-negatief mammacarcinoom, die metastasen hebben ontwikkeld tijdens of binnen 12 maanden na beëindigen van de adjuvante behandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer of in hogere lijn, bij patiënten die progressief zijn op behandeling met een niet-steroïdale aromataseremmer voor gemetastaseerde ziekte. In alle andere situaties buiten bovengenoemde voegt palbociclib waarschijnlijk eveneens effectiviteit toe aan endocriene therapie, maar er zijn geen gegevens beschikbaar in de literatuur om een onderbouwd advies te geven ten aanzien van de keuze voor palbociclib in combinatie met endocriene therapie. NABON, NVMO. Advies NABON en NVMO betreffende toepassing palbociclib bij mammacarcinoom. Medische oncologie. 2017; 20(1):27 www.medischeoncologie.nl/jaargangen/2016/9/adviesnabonennvmobetreffendetoepassingpalbociclibbijmammacarcinoom.html. Geraadpleegd mei 2017. NABON, NVMO, 2017

CDK4/6-remmers en hun huidige indicaties primaire eindpunt: progressievrije overleving na 2 lijnen van behandeling (PFS2) De studie is op dit moment, oktober 2017, nog niet open, maar te zijner tijd zal meer informatie kunnen worden gevonden op www.boogstudycenter.nl en www.clinicaltrials.gov

Eigenschappen van CDK4/6-remmers Kenmerken palbociclib CDK4/6-remmer Dosering Monitoring Veel voorkomende bijwerkingen palbociclib   125 mg 1dd in een capsule (dag 1-21, dag 22-28 zijn rustdagen) Controle bloedbeeld, voor begin behandeling, begin van iedere cyclus en dag 14 tijdens de eerste twee cycli. Neutropenie, infecties, leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, alopecia, diarree, trombocytopenie, huiduitslag, braken, verminderde eetlust. Samenvatting van de productkenmerken Ibrance (palbociclib). www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003853/WC500217196.pdf. Geraadpleegd mei 2017. SmPC Ibrance, 2017.

Eigenschappen van CDK4/6-remmers Kenmerken ribociclib. CDK4/6-remmer Dosering Monitoring Veel voorkomende bijwerkingen ribociclib  600 mg per dag in drie tabletten (dag 1-21, dag 22-28 zijn rustdagen) Controle ECG (voor start behandeling, dag 14 cyclus 1 en begin cyclus 2), elektrolyten (voor start behandeling en begin iedere cyclus (gedurende 6 cycli) en volledige bloedceltelling/leverfunctietest (voor start behandeling, iedere 2 weken gedurende de eerste 2 cycli en aan het begin van de opvolgende 4 cycli). Neutropenie, misselijkheid, vermoeidheid, diarree, leukopenie, alopecia, braken, constipatie, hoofd- en rugpijn. QTc- verlenging is geen veelvoorkomende, maar wel belangrijke bijwerking. Samenvatting van de productkenmerken Kisqali (ribociclib). http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170822138469/anx_138469_nl.pdf. Geraadpleegd September 2017. SmPC Kisqali, 2017.

Eigenschappen van CDK4/6-remmers Kenmerken abemaciclib Abemaciclib is oktober 2017 nog niet geregistreerd. Dosering1: 200 mg, tweemaal per dag (dag 1-28). Gegevens omtrent de monitoring en de precieze aard van de bijwerking ontbreken. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884. Sledge, 2017

Eigenschappen van CDK4/6-remmers Doseringen palbociclib en ribociclib bij start, eerste en tweede reductie   Palbociclib1 Ribociclib2 Dosering 125 mg/dag 600 mg/dag Eerste dosisreductie 100 mg/dag 400 mg/dag Tweede dosisreductie 75 mg/dag (tevens minimum dosering) 200 mg/dag (tevens minimum dosering)   Samenvatting van de productkenmerken Ibrance (palbociclib). www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003853/WC500217196.pdf. Geraadpleegd mei 2017. Higlights of prescribing information Kisqali (ribociclib) , full prescribing information. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209092s000lbl.pdf. Geraadpleegd juli 2017.   SmPC Ibrance Highlights of prescribing information Kisqali (ribociclib)

Eigenschappen van CDK4/6-remmers Bij neutropenie tijdens behandeling: aanpassing dosering, afhankelijk van graad neutropenie. Neutropenie Dosisreductie palbociblib1 Dosisreductie ribociclib2  Graad 1 (ANC < ondergrens van normaal - 1.500/mm3) of graad 2 (ANC 1000 - < 1.500/mm3) Geen dosisaanpassing nodig. Graad 3, (ANC 500− < 1000/mm3) Dag 1 van de cyclus: Geen palbociclib geven, controle met volledige bloedceltelling binnen een week herhalen. Bij herstel tot graad ≤ 2: start volgende cyclus met dezelfde dosis.   Dag 14 van eerste twee cycli: Blijf palbociclib in huidige dosis geven om cyclus te voltooien. Herhaal volledige bloedceltelling op dag 21. Overweeg dosisverlaging in gevallen van vertraagd (> 1 week) herstel van neutropenie graad 3 of wanneer neutropenie graad 3 in volgende cycli terugkeert. Geen ribociclib tot herstel tot graad ≤ 2. Hervat dan ribociclib met dezelfde dosis. Indien terugkeer toxiciteit graad 3, dan geen ribociclib tot herstel. Dan ribociclib hervatten met eerstvolgende lagere dosis. Graad 3 (ANC 500− < 1000/mm3) met koorts ≥ 38.5C en/of infectie Geen palbociclib geven tot herstel tot graad ≤ 2. Hervatten met eerstvolgende lagere dosis. - Graad 3 (ANC 500− < 1000/mm3) met eenmalige episode van koorts >38.3°C (of) boven 38°C langer dan één uur en/of gelijktijdige infectie Geen ribociclib tot herstel van neutropenie tot graad ≤ 2. Hervat ribociclib met eerstvolgende lagere dosis. Graad 4 (ANC < 500/mm3) Geen ribociclib tot herstel tot graad ≤ 2. Hervat ribociclib met eerstvolgende lagere dosis. Samenvatting van de productkenmerken Ibrance (palbociclib). www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003853/WC500217196.pdf. Geraadpleegd mei 2017. Samenvatting van de productkenmerken Kisqali (ribociclib). http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2017/20170822138469/anx_138469_nl.pdf. Geraadpleegd September 2017. ANC = absolute neutrofielentelling SmPC Ibrance, 2017. SmPC Kisqali , 2017.

Eigenschappen van CDK4/6-remmers Neutropenie: één van de meest voorkomende bijwerkingen van CDK4/6-remmers. Anders dan neutropenie gezien tijdens chemotherapie: neutropenie door CDK4/6-remmers leidt nauwelijks tot complicaties zoals febriele neutropenie of ernstige infecties.1 Verklaring: CDK4/6-remming bewerkstelligt stilstand celcyclus, maar geen cytotoxiciteit, DNA-schade of apoptose van neutrofielen. Hierdoor kan CDK4/6-geïnduceerde neutropenie relatief snel ongedaan gemaakt worden, door staking middel of dosisreductie. CDK4/6-remming resulteert in relatief kortdurende periode van neutropenie.1-3 Finn RS, Martin M, Hope SR, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936. Johnson SM, Torrice CD, Bell JF, et al. Mitigation of hematologic radiation toxicity in mice through pharmacological quiescence induced by CDK4/6 inhibition. J Clin Invest. 2010;120:2528–36. Hu W, Sung T, Jessen BA, et al. Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies. Clin Cancer Res. 2016;22(8):2000-8.   Finn, 2016 Johnson, 2010 Hu, 2015

Conclusie Effectiviteit CDK4/6-remmers is voor aantal indicaties en in bepaalde patiëntgroepen reeds aangetoond Toxiciteit CDK4/6-remmers is acceptabel gebleken1 Zowel palbociclib als ribociclib zijn door FDA en EMA geregistreerd, in combinatie met hormonale therapie voor patiënten met een HR+, HER2- lokaal gevorderd of gemetastaseerd mammacarcinoom. Behalve oestrogeenreceptor-positiviteit, nog geen andere biomarkers gevonden Kostbare behandeling Resistentie is al gemeld:2,3 CDK6 amplificatie CCNE1 amplificatie verlies van RB1 Onderzoek naar plaatsbepaling CDK4/6-remmers gaat plaatsvinden NABON, NVMO. Advies NABON en NVMO betreffende toepassing palbociclib bij mammacarcinoom. Medische Oncologie. 2017;20(1):27. Yang C, Li Z, Bhatt T, et al. Acquired CDK6 amplification promotes breast cancer resistance to CDK4/6 inhibitors and loss of ER signaling and dependence. Oncogene. 2017;36(16):2255–2264. Herrera-Abreu MT, Palafox M, Asghar U, et al. Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer. Cancer Res. 2016;76(8):2301-13. NABON, NVMO, 2017 Yang, 2017 Herrera-Abreu, 2016

Voorwaarden van gebruik Deze PowerPointpresentatie is een samenvatting van de bijbehorende e-learning op CME-Academy. De redacteur heeft deze presentatie zo zorgvuldig en volledig mogelijk samengesteld. Als CME- Academy abonnee mag u deze presentatie gebruiken ter voorbereiding van en tijdens uw vakinhoudelijk overleg. Met behoud van bronvermelding mag u de presentatie bewerken en aanpassen ten behoeve van uw eigen vakinhoudelijk overleg. Voor overig gebruik kunt u toestemming vragen aan E-WISE. E-WISE is niet aansprakelijk voor directe of indirecte schade of gevolgen naar aanleiding van het gebruik van deze presentatie (of delen daarvan). copyright Niets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze worden overgenomen zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever. over CME-ACADEMY CME-Academy® is een platform met geaccrediteerde e-learnings voor huisartsen, medisch specialisten, ziekenhuisapothekers, verpleegkundigen en verpleegkundig specialisten. De cursussen zijn gemaakt door experts op het betreffende vakgebied en zijn actueel en compleet. U kunt zich kosteloos aanmelden op www.cme-academy.nl. Abonnees krijgen toegang tot alle e-learnings op de website en ontvangen de e-nieuwsbrief. Als extra service worden werkboeken en usb-sticks met PowerPoint-presentaties uitgegeven. CME-Academy is een product van E-WISE Nederland bv.