NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Disclosure belangen NHG spreker (Potentiële) belangenverstrengeling Geen Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Persoonlijk: geen TRUST: Medicatie via Merck KGaA Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk … EU FP7, agreement number 278148 NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Subklinische hypothyreoïdie bij ouderen Behandelen of niet? RCT naar de effecten van de behandeling van subklinische hypothyroïdie bij ouderen: de TRUST studie Rosalinde Poortvliet, Robert Du Puy, Simon Mooijaart & Jacobijn Gussekloo namens de TRUST onderzoeksgroep Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde Lumc, Leiden

Er komt een vrouw bij de dokter Vitale 70-jarige vrouw Bloedonderzoek ivm langer durende malaise Uitslag: TSH 6 mU/L (normaalwaarden 0,5-4,4 mU/L) T4 18 pmol/L (normaalwaarden 13-25 pmol/L) Stelt u voor haar te behandelen? TSH 15 mU/L (normaalwaarden 0,5-4,4 mU/L) NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Subklinische hypothyreoïdie Hoog TSH, normaal FT4 Symptomen Meestal asymptomatisch Aspecifieke klachten Verhoogd cardiovasculair risico? Behandeling? Meningen verschillen is een veelvoorkomende aandoening bij ouderen. Het is niet duidelijk of subklinische hypothyreoïdie bij ouderen moet worden behandeld. (Inter)nationale richtlijnen geven hierover verschillende adviezen. NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Multi-modal effects of Thyroid hormone Replacement for Untreated older adults with Subclinical hypothyroidism; a randomised placebo-controlled Trial NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Study aims and objectives Onderzoeksvraag Study aims and objectives Wat zijn de effecten van behandeling van subklinische hypothyreoïdie bij ouderen? Breed spectrum van klinische uitkomsten, zoals Deelnemers werden gemonitord op bijwerkingen en specifieke ongewenste effecten, waaronder atriumfibrilleren en hartfalen. NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

TRUST –inclusie criteria 65 jaar en ouder Persisterend verhoogd TSH (≥4.6 en ≤19.9 mU/L) minimaal 3 maanden na elkaar fT4 waarde binnen de normaalwaardes Geen schildklierspecifieke medicatie (thyroxine/strumazol) Niet binnen 4 weken na ziekenhuisopname voor ernstige ziekte Geen dementie Niet in een verpleeghuis NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

TRUST – interventie / controle Gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde parallelgroep studie Levothyroxine titratie Matching placebo met mock titratie Minimale studieduur 12 maanden Baseline 50μg (25 μg) 6-8 weken aanpassing 25μg 6-8 weken aanpassing 25μg Controle 12 maanden, aanpassing 25μg Verminderd naar 25μg als gewicht <50Kg of coronaire hartziekte Titratie van dosering op basis van TSH, streefwaarde 0.40-4.59mU/L NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Primair Secundair Uitkomstmaten (12 maanden) TRUST trial - outcomes Schildklier-specifieke kwaliteit van leven(ThyPRO) Vermoeidheid (0-100) Hypothyroïdie symptomen (0-100) Secundair EQ5D / VAS ThyPRO39 (alleen aan einde van de studie) Knijpkracht Cognitie (Digit-symbol substitution) Cardiovascular events Totale en cardiovasculaire sterfte Bloeddruk BMI, gewicht, middelomtrek Dagelijks functioneren (Barthel index; IADL) CV was eerst co-primair eindpunt NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Bijwerkingen en specifieke ongewenste effecten Nieuwe diagnose atriumfibrilleren Hartfalen Nieuwe diagnose osteoporose Fractuur ThyPRO Hyperthyroïdie symptomen NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Screening and recruitment Verloop van de studie Screening and recruitment 525 huisartsen uit heel Nederland deden mee Controle schildklierfunctie n=2647 personen Exclusie 1910 personen n=1645 TSH <4.6 mU/L n=21 exclusie om andere reden n=244 wilden niet meedoen Randomisatie n=737 uit Nederland n=254 Placebo n=369 Levothyroxine n=368 Waarvan 254 uit Nederland 12 mnd eindmeting n=337 25 µg n=30; 50 µg n=237 75 µg n=33; 100 µ n=8 n=29 gestopt met de studiemedicatie 12 mnd eindmeting n=332 25 µg n=27; 50 µg n=226 75 µg n=26; 100 µg n=14 n=39 gestopt met de studiemedicatie NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Resultaten: baseline Placebo (n=369) Levothyroxine (n=368) Leeftijd 74,8 (65-93) 74,0 (65-93) Vrouwen 198 (54%) Zelfstandig wonend 356 (96%) 358 (97%) TSH (mIU/L) 6,38 (4.6-17.6) 6,41 (4.6-17.6) fT4 (pmol/L) (SD) 13,3 (1.9) 13,4 (2.1) Aantal medicijnen (mediaan) 4 (2-6) Gemiddelde NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

TSH in placebo and levothyroxine groups Resultaten: TSH levels in placebo en levothyroxine groep TSH in placebo and levothyroxine groups p<0.001 voor alle tijdspunten NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Resultaten: Primaire uitkomstmaand op 12 maanden Placebo N=320 Levothyroxine N=318 Gemiddelde verschil (95% BI) P ThyPRO Hypothyroïdie symptomen 16,7 (17,5) ThyPRO Vermoeidheid Modified intention to treat analysis; geadjusteerd voor stratificatie variabelen en baseline levels van dezelfde variabele middels lineaire regressie NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Resultaten: Primaire uitkomstmaand op 12 maanden Placebo N=320 Levothyroxine N=318 Gemiddelde verschil (95% BI) P ThyPRO Hypothyroïdie symptomen 16,7 (17.5) 16,6 (16.9) 0,0 (-2,0 tot 2,1) 0,99 ThyPRO Vermoeidheid Modified intention to treat analysis; geadjusteerd voor stratificatie variabelen en baseline levels van dezelfde variabele middels lineaire regressie NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Resultaten: Primaire uitkomstmaand op 12 maanden Placebo N=320 Levothyroxine N=318 Gemiddelde verschil (95% BI) P ThyPRO Hypothyroïdie symptomen 16,7 (17.5) 16,6 (16.9) 0,0 (-2,0 tot 2,1) 0,99 ThyPRO Vermoeidheid 28,6 (19.5) 28,7 (20.2) 0,4 (-2,1 tot 2,9) 0,77 Modified intention to treat analysis; geadjusteerd voor stratificatie variabelen en baseline levels van dezelfde variabele middels lineaire regressie NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Secundaire uitkomsten: geen verschil EQ5D ThyPRO39 Knijpkracht Digit-symbol substitution Cardiovasculaire events Totale en cardiovasculaire sterfte Bloeddruk BMI, gewicht, middelomtrek Dagelijks functioneren (Barthel index; IADL) Bijwerkingen: atriumfibrilleren, hartfalen, fracturen, osteoporose, hyperthyreoïdie klachten NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Conclusie Ouderen met subklinische hypothyreoïdie hebben geen baat bij behandeling met schildklierhormoon Sterke punten Goede statistische power om een gunstig effect uit te sluiten Brede range aan klinisch relevante uitkomstmaten Zwakke punten Weinig deelnemers met een TSH >10mIU/L op baseline Wij kunnen een mogelijk effect van levothyroxine bij ouderen met veel schildklierspecifieke klachten niet uitsluiten Onvoldoende power voor cardiovasculaire events en sterfte Power te weinig voor CV einpunten NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Nalezen? NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Er komt een vrouw bij de dokter Vitale 70-jarige vrouw Bloedonderzoek ivm langer durende malaise Uitslag: TSH 15 mU/L (normaalwaarden 0,5-4,4 mU/L) T4 18 pmol/L (normaalwaarden 13-25 pmol/L) Stelt u voor haar te behandelen? NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Principal investigators Acknowledgements Principal investigators David J Stott (CI), Ian Ford, Jacobijn Gussekloo, Patricia Kearney, Nicolas Rodondi, Rudi Westendorp Co-investigators Simon Mooijaart, Naveed Sattar, Carole Aubert, Draho Aujesky, Doug Bauer, Christine Baumgartner, Manuel Blum, John Browne, Stephen Byrne, Tinh-Hai Collet, Olaf Dekkers, Wendy den Elzen, Robert du Puy, Graham Ellis, Martin Feller, Carmen Floriani, Kirsty Hendry, Caroline Hurley, Wouter Jukema, Sharon Kean, Maria Kelly, Danielle Krebs, Peter Langhorne, Gemma McCarthy, Vera McCarthy, Alex McConnachie, Mairi McDade, Martina Messow, Anne-Marie O’Flynn, David O’Riordan, Rosalinde Poortvliet, Terry Quinn, Audrey Russell, Carol Sinnott, Jan Smit, Anette Van Dorland, Kieran Walsh, Elaine Walsh, Torquil Watt, Robbie Wilson IDMC Gary Ford (chair), Tom Robinson, Colin Dayan, Kathleen Bennett Endpoints Committee Peter Langhorne (chair), Wouter Jukema, Tinh-Hai Collet, Olaf Dekkers, Anne Marie O’Flynn, Eleanor Dinnett Research Pharmacy Elizabeth Douglas Other supporting staff Lorna Gillespie, Paula McSkimming, Alan Stevenson, Charlotte Syme Thyroid Federation International Yvonne Andersson Lakwijk NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Bijwerkingen en specifieke ongewenste effecten Placebo n=369 Levothyroxine n=368 Nieuwe diagnose atriumfibrilleren 13 (3.5%) 11 (3.0%) Hartfalen 6 (1.6%) 3 (0.8%) Fractuur 8 (2.1%) 9 (2.4%) Nieuwe diagnose osteoporose 4 (1.1%) Hyperthyroïdie symptomen 10.3 (11.3) 10.5 (10.8) NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018

Tussen subgroepen van interesse: geen verschil Geslacht (man / vrouw) TSH <10, >10 mIU/L <7, 7-9.99, >10 mIU/L Leeftijd? Zomer2018 NHG-Wetenschapsdag Zeist 28-12-2018