Genetische implicaties van witte stof afwijkingen Laura Donker Kaat Neurologie Erasmus MC Klinische Genetica LUMC

Witte stof afwijkingen White Matter Hyperintensities (WMH) Fazekas 1 Fazekas 2 Fazekas 3 CT: leukoariosis MRI: hyperintens signaal op T2 en FLAIR Mild: “Caps”, “Thin rims”, Punctiforme foci Progressie  confluerend

Populatie studies Rotterdam scan study (> 60 jaar, gezond): 92% subcorticale WSH, 80% periventriculaire WSH, 95% een van beiden Na 3 jaar toonde 39% progressie, voorspellers: - baseline ernst - leeftijd - bloeddruk - roken - aanwezigheid van lacunaire infarcten Cerebral small vessel disease  chronische ischemie  demyelinisatie en verlies van axonen Meer periventriculaire WMH  toename risico op dementie

Genetische aspecten van witte stof laesies Tweeling studies: hoge mate van heritability (55-80%) GWAS meta-analyse van >9000 personen: locus op chromosoom 17q25 (Effect size 4-8%) Associaties studies met kandidaatgenen

Oorzaak? Patient met cognitieve klachten 80 jaar, hypertensie, diabetes, roken 60 jaar, blanco voorgeschiedenis

Monogenetische vormen Groeiend aantal publicaties van monogenetische vormen bij adult onset leukoencephalopathie Erfelijke ‘small vessel disease’ Late-onset metabole aandoeningen Overig

CADASIL Cerebraal Autosomaal Dominante Arteriopathie met Subcorticale Infarcten en Leukoencephalopathie NOTCH3 Symptomen: migraine met aura recidiverende CVA’s/ TIA’s cognitieve stoornissen en dementie Onset 45-50 (30-80) 2-4 per 100.000 In NL 150 families (dr Lesnik Oberstein, LUMC)

Rutten et al., Expert Rev Mol Diagn. 2014 Jun;14(5):593-603.

Prevalentie CADASIL mutaties, hoger dan gedacht? ExAC database: Exoom Agregation Database (http://exac.broadinstitute.org/) Open database of exoom data van 60.000 personen Populatie studies / aandoeningen (schizofrenie, inflammatoire darmziekten) Mutaties in NOTCH3 3.4/1000 100x meer!  Verminderde penetrantie? Milder CADASIL phenotype met latere onset? Rutten et al. Ann Clin Trans Neurol 2016 in press

CARASIL HTRA1, recessief, onset 20-30, spasticiteit, CVA’s, stemmingsstoornis, cogntieve stoornissen. Bijkomend: alopecia, lumbago.

VG/ hypercholesterolemie, 66: cognitieve klachten 68: loopstoornis 69: passagere uitvalsverschijnselen links NO/ milde ataxie links NPO: milde subcorticale cognitieve veranderingen Onset 50-68 jaar VG/ arthritis 55: depressie gevolgd door cogn. Stoornissen. 62: migraine met aura NO: geen afwijkingen NPO: veranderingen in aandacht, executieve functies en verbaal geheugen . MMSE 25/30

Brain artikel, discussion: “The phenotype of this condition is very close to those observed in sporadic SVD cases.” - Lacunaire infarcten 55-72 - Vanaf 60e loopstoornis en subcorticale impairment “The MRI pattern is also very similar except for the presence of a status cribrosum (verwijde perivasculaire ruimtes), which seems to be more frequent in this condition, and for the location of microbleeds.”

Casus, vrouw 52 jaar Vanaf 51 jaar: progressieve woordvindstoornissen, vergeetachtigheid, gedragsveranderingen. Toenemend zorgbehoeftig, loopstoornis, incontinentie. Familie: behalve oma met Parkinson gb. NPO: stoornissen in de aandacht en executieve functies, maar ook in de snelheid van informatieverwerking, taal, visuoconstructie en geheugen. Liquor: normaal celgetal en eiwit, verhoogd tau (528), normaal phospho tau (50), iets verlaagd beta amyloid (529) DNA onderzoek: pathogene mutatie in CSF1R gen Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS)

Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) Inmiddels > 40 mutaties beschreven (CSF1R) Guerreiro et al. JAMA Neurol 2013: 12 cases Gemiddelde begin leeftijd: 42.4 (range 20-60) Ziekteduur 10.4 years (range, 3-29) Cognitieve stoornissen/ gedragsveranderingen belangrijkste presentatie Spasticiteit, parkinsonisme Initiele diagnoses: FTD (>75%), CBD, stroke, MS

Casus 1 63 jarige patient met bvFTD Behoudens roken geen andere risicofactoren DNA onderzoek: pathogene mutatie in GRN Casus 4 56 jarige patient met bvFTD Geen cardiovasculaire risicofactoren DNA onderzoek: pathogene mutatie in GRN

Casus uit Erasmus MC Vrouw Familie belast voor de ziekte van Pick Beginleeftijd 75, woordvindstoornissen Beeld passend bij FTD Mutatie progranuline

Adulte metabole vormen van leukodystrofie Metachromatische leukodystrophy (Arylsulfatase deficiency) Adulte vorm onset 40-50 Gedragsveranderingen/ psychiatrische symptomen, cognitieve stoornissen, spasticiteit, neuropathie. X-linked Adernoleukodystrofy (X-ALD) prevalentie 1:15.000 mannen. Cerebrale vorm 50% dementie en gedragsveranderingen Krabbe, ziekte van Alexander, Fabry,…

Monogenetische oorzaken van adult onset leukencephalopathie Afzonderlijk zeldzaam, maar tezamen aanzienlijke groep Gen panel LUMC : ‘CHA’ panel (cerebral hereditary angiopathies) 26 genen betrokken bij adult onset leukencephalopathien Spreekuur voor familiaire vormen van witte stofafwijkingen

Toekomstig onderzoek Frequentie monogenetische aandoeningen in grotere cohorten? Ondergediagnosticeerd? Mildere vormen? Penetrantie? Familieanamnese?

Toekomstig onderzoek Dementie cohort Erasmus MC en VUmc Personen <65 jaar met uitgebreide witte stofafwijkingen (Fazekas score 3) Gen panel analyse Selectie personen voor uitgebreide genetische screening (WES ‘whole exome sequencing’) Contact: l.donkerkaat@erasmusmc.nl / l.donker_kaat@lumc.nl Afdeling Klinische Genetica: Afdeling Neurologie Afdeling Neurologie - Saskia Lesnik Oberstein - Marjo van der Knaap - John Van Swieten - Martine van Belzen - Philip Scheltens

Take home messages Witte stof laesies komen frequent voor in de algemene populatie, maar distributie en ernst is erg verschillend Relatie met cognitie/ dementie Denk aan erfelijke vormen bij: - leeftijd < 70 - afwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren - bijkomende neurologische verschijnselen - familieanamnese