Vitamine B12

Vitamine B12 vormen Cyano-cobalamine: Komt niet in de natuur voor, maar wordt gebruikt in vele farmaceutische producten en in voedingssupplementen vanwege de stabiliteit en de lage kosten. In het lichaam kan het worden omgezet in de metabolisch actieve vormen van vitamine B12 methyl-cobalamine en adenosyl-cobalamine Hydroxocobalamine: Deze vorm wordt vaak gebruikt voor intramusculaire injecties. Methyl-cobalamine: De actieve vorm. Adenosyl-cobalamine: De actieve vorm in mitochondriën.

VB12 methyleringscyclus

VB 12 inname en resorptie

VB12 resorptie en opslag

VB12 deficiëntie oorzaken Inadequate Inname Deficiënt dieet (vegetariërs en alcoholisme) Gestoorde Absorptie Auto-immuun gemedieerde atrofische gastritis of pernicieuze anemie (tekort aan functioneel intrinsic factor) Ziekte of resectie van het ileum / Maagchirurgie Bacteriële overgroei of parasitaire infecties van de darm Pancreasinsufficiëntie Geneesmiddelen (o.a. Metformine en PPI) Congenitale metabole oorzaken Transcobalamine-II deficientie IF disfunctie of deficientie Verlies Verhoogde uitscheiding door ernstig lever-/nierlijden Pernicieuze anemie is verzamelnaam voor, prevalentie is 0.5-4%, meer bij Europees en Afrikaanse mensen Hypochlorhydria is mildere vorm van atrofische gastrititis en prevalentie is 20% bij ouderen Veganisten eten geen dierlijke producten, lactovegetariërs drinken wel melk Bacteriële overgroei, infecties door lintworm Diphyllobothrium latum (eten rauwe vis), parasitaire infectie door Giardia Lamblia De microorganismen hebben Vit B12 nodig voor hun groei. Colchicine: Reversibele malabsorptie van vitamine B12 kan worden geïnduceerd door een veranderd functioneren van de darmmucosa.  Neomycine: Door beschadiging van de darmmucosa kan een malabsorptiesyndroom met steatorroe optreden. Protonpompremmers: remmen maagzuurproductie, dat noodzakelijk is om VitB12 vrij te maken uit voedsel. Metformine: Metformine remt de absorptie van Vit B12-intrinsic Factor in het terminale ileum. Na 4 jaar gebruik is de serumconcentratie Vit B12 19% gedaald. De kans om Vit B12 deficiëntie te krijgen na 3 jaar metforminegebruik tov placebo gebruik is 7.2% Dit langetermijneffect van metformine is dosisafhankelijk en neemt toe met de duur van het gebruik! VALKUIL bij diabeten met neuropathie, denk ook aan langdurig metformine gebruik en daardoor neuropathie agv Vit B12 tekort! Lengte van duur suppletie is onduidelijk! Screening per 3 jaar gebruik zou 2,76 euro pr pt per jaar kosten, suppletie 2,74 euro per pt per maand. De pil kan de Vit B12 spiegel verlagen, tot 25% verlaging! zo ook de Holo TC (=actieve Vit B12). De pil heeft geen invloed op de MMA en foliumzuur. Bij twijfel dus de MMA bepalen. Is deze verhoogd dan is er toch sprake van een Vit B12 deficiëntie. Mogelijk dat er een herverdeling van Vit B12 plaatsvindt zonder dat er een tekort is. 6

VB12 deficiëntie gevolgen Vitamine B12 deficiëntie kan leiden tot megaloblastaire anemie Vitamine B12 tekort kan leiden tot methyleringsafwijkingen die kunnen resulteren in: productie vermindering van diverse neurotransmitters, zoals serotonine, melatonine en dopamine productie vermindering van bijnierhormonen en meer dan 100 enzymen. verminderd vermogen van detoxificatie o.a. verhoogde c.q. schadelijke niveaus van homocysteïne productie vermindering van cellulaire energie. Bij methylering problemen zijn VB12 injecties met hydrocobalamine niet zinvol en moet sublingiuale toedienen met actief VB12 gegeven worden.

VB12 bepalingen Totaal VB12: Actief VB12: Homocysteïne (HCN): Meet inactief + actief vitB12 Actief VB12: Biologisch beschikbare vitB12 fractie gebonden aan transcobalamine Homocysteïne (HCN): Niet specifiek → ook verhoogd bij foliumzuur deficiëntie (suppletie met foliumzuur kan VB12-deficiëntie maskeren) Methylmalonzuur (MMA): Specifieker dan HCN en sensitief → geeft VB12-deficiëntie op cellulair niveau aan Echter niet op ELD lijst, dus niet vergoed als huisarts MMA aanvraagt

Diagnostiek PA (pernicieuze anemie) IF (Intrinsic Factor-antistoffen) is bewijzend voor PA: 50-70 % sensitiviteit 100 % specificiteit PCA (Parietaal Cel antilichamen) is weinig bewijzend voor PA: Hogere sensitiviteit Lagere specificiteit

Tarieven bepalingen Bepaling Tarief (€) Nij Smellinghe (€) VB12 totaal 9,0 VB12 actief ? Foliumzuur 7,5 Ferritine MMA 66,0 Homocysteine 50,0 25,0

Variatie bepalingen

Werkschema MCC Leeuwarden VB12

Werkschema Nij Smellinghe VB12 VB12 < 150 pmol/l: deficiënt VB12 150-250 pmol/l: homocysteïne (sw >12 µmol/l) VB12 > 250 pmol/l: normaal

Spiegelen 2015 Polikl alle H F01 H33 K01 R04 T12 Orders 107198 25287 3 395 282 82 364 Hb 34105 11994 1 30 135 33 101 VB12 2911 4996   14 85 27 29 Foliumzuur 1619 3488 5 74 18 Homocysteine 367 132 MMalonzuur 35 66 MMZ/VB12 1,2% 1,3%

Voorspellende waarde VB12 Optimale screening: sensitieve test bevestigen met specifieke test VB12 matige sensitiviteit HCN en MMA betere sensitiviteit, minder specifiek HCN ook verhoogd bij foliumzuur tekort, B6 tekort, nierinsufficiëntie MMA ook verhoogd bij o.m. nierinsufficiëntie

Voorspellende waarde VB12 Bij megaloblastaire anemie < 148 pmol/L = sensitiviteit 95-97% Zonder klinische verschijnselen, op basis van verhoogde MMA < 148 pmol/L: sensitiviteit 39%; PVW = 58-78% NHG: onvoldoende “bewijs” voordeel suppletie bij < 150 pmol/L? Het “bewijs” is op grond van kliniek!

Voorspellende waarde VB12 Specificiteit ± 80% (< 150 pmol/L) Pos. voorspellende waarde op basis van diagnose*: < 133 pmol/L, 22.2% < 118 pmol/L, 30% < 96 pmol/L, 40% < 74 pmol/L, 50% NPV: 98% bij VB12 > 238 pmol/L (op basis van intracellulaire VB12 concentraties)# * Matchar et al. (Am J Med Sci 1994;308:276–83) # Valente at al. Clin Chem. 2011 vol. 57 no. 6 856-863

VB12 beslisgrenzen Gouden standaard ontbreekt Klinische diagnose (neurologisch, hematologisch) MMA Homocysteine Intracellulaire concentraties

Methylmalonzuur (MMA) (ref interval 90-340 nmol/L) MMA specificiteit niet goed gedefinieerd Hoge sensitiviteit en neg. voorspellende waarde MMA < 300 nmol/L: NVW = 98%* lage specificiteit, met name in oudere populatie Verhoogde MMA bij VB12 > 150 pmol/L geen bevestiging van VB12 def! pas bij hele hoge MMA specificiteit (en PVW) voldoende hoog: MMA > 1000 nmol/L: PVW = 98%# *Hvas A-M, Nexo E. Haematologica 2006;91:1506–12. ; Valente at al. Clin Chem. 2011 vol. 57 no. 6 856-863 # Valente at al. Clin Chem. 2011 vol. 57 no. 6 856-863

VB12 afkapwaarden en reflextesten VB12 afkapgrenzen: nog steeds controversieel Referentiewaarden 150-350 pmol/L Reflex met MMA of HCN: VB12 -> 100-150 pmol/L? (⬇ sens; ⬆ spec) VB12 -> 150-250 pmol/L? (⬆ sens; ⬇ spec) Aspecifieke klachten en VB12 diagnostiek leidt tot slechte PVW

Homocysteïne (HCN) voordelen nadelen goedkoper dan MMA (€25 vs €66) snelle turn-around tijd (dag vs week) nadelen (nog) minder specifiek dan MMA

Retrospectief onderzoek NS VB12 < 150 pmol/L -> HCN verhoogd in 85% Accepteren 15% “vals” verlaagde VB12 HCN uiteraard niet 100% specifiek! VB12 150-250 pmol/L -> 30% normale HCN Geen vervolgonderzoek nodig In 70% foliumzuur def.? Nierinsuff.? B6 def.? VB12 def? VB12 >250 pmol/L-> 50% verhoogde HCN foliumzuur def.? Nierinsuff.? B6 def.? Toch VB12 def?

Conclusie Positief voorspellende waarde van B12 (en HCN) altijd hoger bij specifieke klachten Specificiteit klachten (neurologisch) met name in ouderen erg lastig < 150 deficiënt beschouwen > 150-250 twijfel, dus HCN ter uitsluiting! Altijd nierfunctie (ouderen) en eventueel foliumzuur bepalen >250 vrijwel uitgesloten (klinisch handelen)