Rob Meinds MD/PhD-student De ziekte van Hirschsprung Van vroege diagnosis tot lange termijn uitkomsten UMCG Rob Meinds MD/PhD-student Universitair Medisch Centrum Groningen

Inhoud Achtergrond informatie Deel I: Vroege diagnosis van de ziekte van Hirschsprung Betrouwbaarheid van de rectum zuigbiopt Wanneer de diagnose gemist wordt Deel II: Lange-termijn uitkomsten van de ziekte van Hirschsprung Prevalentie van obstipatie en incontinentie Dyssynerge defecatie bij de ziekte van Hirschsprung Conclusies Rob Meinds

Wat is de ziekte van Hirschsprung? Congenitale aganglionose van het colon (en soms dunne darm) Klinische presentatie: Vertraagde meconiumpassage Opgezet abdomen Gallig braken Enterocolitis Afwezigheid van de rectoanale inhibitie reflex Rob Meinds

Dr. Harald Hirschsprung Beschreef in 1886 in Berlijn voor het eerste de ziekte “Stuhlträgheit Neugeborener in Folge von Dilatation und Hypertrophie des Colons“ Rob Meinds

Een aantal cijfers Prevalentie ongeveer 1:5000 levendgeborene Man:vrouw ratio is ongeveer 3:1 Rond de 20% van de patiënten heeft meerdere aangeboren afwijkingen Waarvan ongeveer 10% syndroom van Down Bron: Suita S et al. J Pediatr Surg. 2005 Rob Meinds

Hoe wordt de diagnose gesteld? Anorectale manometrie Colon inloop Rectum zuigbiopt (gouden standaard) (Full-thickness biopt) Rob Meinds

Anorectale manometrie Rob Meinds

Anorectale manometrie Rob Meinds

Colon inloop Rectale spoeling gecombineerd met contrast Uitgezette darm proximaal Transitie zone Nauwe darm distaal Rob Meinds

Rectum zuigbiopt (RZB) Biopt van de binnenste colon wand Op 3, 4.5 en 6 cm diepte Bestaande uit Mucosa Lamina propria Submucosa Rob Meinds

Kleuring van de biopten Hematoxyline en eosine (Geen ganglion cellen) Acetylcholinesterase (Zenuwbundel proliferatie) Rob Meinds

Onze hypothese Anorectale manometrie en colon inloop zijn beide onbetrouwbaar op jonge leeftijd, waardoor RZB de gouden standaard is geworden Echter, literatuur en kliniek suggereren dat: De betrouwbaarheid van de RZB is ook afhankelijk van de leeftijd Bron: Bagdzevičius et al. Medicina (Kaunas). 2011. Rob Meinds

Onderzoeksopzet Retrospectieve analyse van alle RZB verricht tussen 1971 en 2011 Leeftijd ten tijde van het biopt gecorrigeerd voor zwangerschapsduur RZB van te weinig materiaal zijn geëxcludeerd RZB geclassicificeerd als positief, onzeker, of negatief voor Hirschsprung Rob Meinds

Onderzoeksopzet De uitkomst van het biopt vergeleken met de uiteindelijke diagnose na follow-up RZB gedefinieerd als: Echt positief Fout positief Inconclusief Echt negatief Fout negatief Rob Meinds

Totale populatie Aantal patiënten die RZB hebben ondergaan 445 Eén RZB nodig voor diagnose (%) 83% Meerdere RZB nodig voor diagnose (%) 17% Uiteindelijke diagnose Hirschsprung (n) 195 Totaal aantal RZB verricht (n) 538 Mediane leeftijd ten tijde van RZB (dagen)* 80 (-45 – 6390) Rob Meinds

Aantal RZB nodig voor de diagnose Chi-square: p < 0.001 Bron: Meinds et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Rob Meinds

Sensitiviteit Rob Meinds Groepen (dagen) Echt positief Inconclusief Fout negatief Totaal Sensitiviteit -45 - 5 18 9 36 50% 6 - 20 19 14 8 41 46% 21 - 38 20 7 34 59% 39 - 52 23 3 1 27 85% 53 - 77 22 2 81% 78 - 107 100% 108 - 160 17 82% 161 - 246 94% 247 - 335 78% 336 - 6390 37 5 42 88% 200 46 28 274 73.0% Rob Meinds

Specificiteit Rob Meinds Groepen (dagen) Echt negatief Inconclusief Fout positief Totaal Specificiteit -45 - 5 16 100% 6 - 20 8 1 9 89% 21 - 38 18 19 95% 39 - 52 26 2 28 93% 53 - 77 29 97% 78 - 107 30 31 108 - 160 37 38 161 - 246 247 - 335 4 43 88% 336 - 6390 13 14 251 12 264 95.1% Rob Meinds

Vergelijking van groepen RZB ≤ 38 dagen oud P waarde ≥ 39 dagen oud Echt positieve RZB in patiënten met Hirschsprung (n) 57/111 (51%) <0.001 143/163 (88%) Inconclusieve RZB in patiënten met Hirschsprung (n) 30/111 (27%) 16/163 (10%) Fout negatieve RZB in patiënten met Hirschsprung (n) 24/111 (22%) 4/163 (2%) Echt negatieve RZB in patiënten zonder Hirschsprung (n) 42/44 (95%) N.S. 209/220 Inconclusieve RZB in patiënten zonder Hirschsprung (n) 2/44 (5%) 10/220 Fout positieve RZB in patiënten zonder Hirschsprung (n) 0/44 (0%) 1/220 Rob Meinds

Waarschijnlijkheid van een correcte diagnose Bron: Meinds et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Rob Meinds

Conclusies RZB genomen op een leeftijd jonger dan 38 dagen hebben een significant lagere kans op het stellen van de diagnose Hirschsprung Het nemen van RZB op jonge leeftijd leidt vaak tot het moeten nemen van extra biopten Een RZB genomen jonger dan 38 dagen zou opnieuw genomen moeten worden wanneer de symptomen aanhouden Rob Meinds

Maar wat als de diagnose gemist wordt? Ongeveer 95% van de diagnoses Hirschsprung wordt in het eerste levensjaar gesteld Laat preseterende symptomen Chronische obstipatie met periodes van diarree Enterocolitis Failure to thrive Rob Meinds

Casus Hele kinderleeftijd al moeite met ontlastings-problemen Obstipatie Failure to thrive Gastrointestinaal bloedverlies Anemie Rob Meinds

Casus (vervolg) Vlak na geboorte aanleggen colostoma en meerdere onderzoeken, inclusief manometrie en RZB Ondanks vele onderzoeken geen definitieve diagnose Colostoma bij 6 maanden weer opgeheven Rob Meinds

Herhaaldelijk beeld bij colonoscopie Solitair rectale ulcer: Bron: Meinds et al. J Pedriatr. (In press) Rob Meinds

Casus (vervolg) Omdat behandeling van het ulcer weinig effect had werd op de leeftijd van 18 jaar een resectie van het sigmoid verricht Macroscopisch: Vergroot en gedilateerd colon Microscopisch: Verassende afwezigheid van ganglion cellen Rob Meinds

Casus (vervolg) Anorectale manometrie: Afwezigheid van de rectoanale inhibitie reflex Afwezigheid van geode coördinatie van bekkenbodem Uiteindelijke diagnose op 18 jarige leeftijd: Ziekte van Hirschsprung Rob Meinds

Behandelopties Operatie Conservatief Duhamel pull-through Nabehandeling met laxantia Conservatief Laxantia/spoelen Rob Meinds

Lange termijn uitkomsten Geen eenduidigheid in literatuur: Klachten worden minder als patiënten ouder worden Klachten kunnen uit de hand lopen wanneer patiënten ouder worden Belangrijk: Veel patiënten houden last van defecatie klachten na hun operatie op jonge leeftijd Rob Meinds

Doel van deze studie Evalueren in hoeverre defecatie problemen en incontinentie voorkomt bij patiënten die binnen UMCG behandeld zijn voor de ziekte van Hirschsprung De gehele populatie van Hirschsprung patiënten van Nederland onderzoeken Rob Meinds

Patiënten selectie Inclusie criteria (n = 172): Pathologisch bewezen Hirschsprung Minimum leeftijd van 8 jaar Volledig medisch dossier (ontslagbrieven, operatieverslagen etc) Exclusie criteria (n = 25): Overleden (n = 6) Geen bekend adres/wonend in het buitenland (n = 9) Stoma (n = 10) Uitgenodigd om deel te nemen: n = 147 Rob Meinds

Controles selectie Gezonde mensen uit de Nederlandse populatie die we onderzocht hebben in een eerdere studie Gematched op geslacht en leeftijd (2 controles per patient) Bron: Meinds et al. Dis Colon Rectum. (Submitted) Rob Meinds

De Groningen DeFeC vragenlijst Alle patiënten en controles hebben de Groningen DeFeC vragenlijst ingevuld Gedetailleerde vragenlijst met 88 vragen: Obstipatie Fecale continentintie Aandrang Urine continentie Dieet gewoontes Medische voorgeschiedenis en medicatie gebruik Meerdere score systemen (bijv Rome III, obstipatie- en fecale incontinentie sores) Rob Meinds

Evaluatie van obstipatie Cleveland Constipation Scoring System (CCSS) van Agachan et al. Bron: Agachan F et al. Dis Colon Rectum. 1996 Rob Meinds

Evaluatie van fecale incontinentie St. Mark’s Scoring System (SMSS) van Vaizey et al. Bron: Vaizey CJ et al. Gut. 1999 Rob Meinds

Resultaten – Totale populatie Geïncludeerde patiënten, n (%) Totaal 172 (100) Geslacht Man Vrouw 129 (75) 43 (25) Leeftijd (jaren, mediaan, range) 22 (8-60) Andere congenitale afwijkingen Syndroom van Down 36 (21) 18 (10) Verstandelijke beperking 22 (13) Hirschsprung variant Rectosigmoid Lang segment Totaal colon Ultrashort 140 (81) 21 (12) 25 (3) 6 (4) Behandeling Pull-through Sphincterectomie Anders (sigmoid resectie) Conservatief 159 (92) 5 (3) 2 (1) Post-operatieve complicatie 35 (20) Rob Meinds

Resultaten – Response rate & drop-out analyse Gereageerd en vragenlijst volledig ingevuld: 95/147 (65%) Gereageerd, n (%) Niet gereageerd, n (%) P waarde Totaal 95 (100) 52 (100) Geslacht Man Vrouw 68 (72) 27 (28) 43 (83) 9 (17) NS Leeftijd (jaren, mediaan, range) 19 (8 – 54) 23 (8 – 44) Andere congenitale afwijkingen 20 (21) 8 (15) Verstandelijke beperking 13 (14) 3 (6) Hirschsprung variant Rectosigmoid Lang segment Totaal colon Ultrashort 80 (84) 11 (12) 0 (0) 4 (4) 42 (81) 6 (12) 2 (4) Behandeling Pull-through Sphincterectomie Anders (sigmoid resectie) Conservatief 87 (92) 3 (3) 5 (5) 48 (92) 1 (2) Post-operatieve complicatie 22 (24) 8 (16) Rob Meinds

Resultaten – Patiënten vs controles Hirschsprung P waarde Totaal 180 (100) 95 (100) Geslacht Man Vrouw 126 (70) 54 (30) 68 (72) 27 (28) NS Leeftijd (jaren, mediaan, range) 19 (8-55) Obstipatie (CCSS) 2 (0-22) 5 (0-19) <0.001 Incontinentie (SMSS) 3 (0-19) 5 (0-22) Rob Meinds

Resultaten – Patiënten vs controles Rob Meinds

Resultaten – Kinderen vs volwassenen P waarde Totaal 41 (100) 54 (100) Geslacht Man Vrouw 34 (83) 7 (17) 34 (63) 20 (37) 0.033 Leeftijd (jaren, mediaan, range) 13 (8 – 16) 26 (17 – 55) < 0.001 Obstipatie (CCSS) 5 (1 – 19) 4 (0 – 18) NS Incontinentie (SMSS) 7 (0 – 17) 4 (0 – 22) 0.014 Rob Meinds

Resultaten – Kinderen vs volwassenen Rob Meinds

Conclusies Een verbetering van de fecale incontinentie klachten mag verwacht worden wanneer patiënten ouder worden Patiënten met Hirschsprung zullen altijd neigen naar obstipatie en een verminderde fecale continentie houden Rob Meinds

Wat verklaart het verschil tussen patiënten? Twee groepen patiënten: Goede klinische uitkomsten (milde obstipatie) Slechte klinische uitkomsten (hardnekkige obstipatie) Bronnen: Chumpitazi BP and Nurko S. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011 Menezes M et al. Pediatrc Surg Int. 2006 Rob Meinds

Nader onderzoek Inclusie criteria: Verrichte onderzoeken: Ziekte van Hirschsprung Hardnekkige, langdurige, obstipatie, gedurende 6 mnd Verrichte onderzoeken: Anorectale manometrie Defecometrie (gedetailleerde ballon expulsie test) Rob Meinds

Demografische gegevens Geïncludeerde patiënten: 10 Mediane leeftijd: 12 jaar (range 7-19) Man/vrouw ratio: 9:1 Rectosigmoid Hirschsprung: 9/10 Ultrashort Hirschsprung: 1/10 Rob Meinds

Defecometrie test resultaten Normaal waarden: Expulsie mogelijk (n) 6/10 10/10 Mediane expulsie volume (mL, n = 6) 75 (50 – 150) 50 Mediane expulsie tijd (sec, n = 6) 10 (5 – 40) < 5 Mediane maximum rectale druk (mm Hg) 125 (70 – 185) < 80 Mediane maximum anale sphincter druk (mm Hg) 185 (125 – 285) < 50 Goede bekkenbodem coördinatie (n) 0/10 Alle tien patiënten hadden last van dyssynerge defecatie Rob Meinds

Dyssynerge defecatie Paradoxale contractie van de bekkenbodem en/of externe anale sfincter met als gevolg functionele obstructie Bron: Rao SS. Gastroenterol Clin North Am. 2008 Rob Meinds

Dyssynerge defecatie Rob Meinds Bron: Meinds et al. J Pediatr Surg. 2014 Rob Meinds

Lange termijn complicaties van dyssynerge defecatie (Ernstige) rectale vergroting Fecale incontinentie Bron: Meinds et al. J Pediatr Surg. 2014 Rob Meinds

Behandelmogelijkheden voor dyssynerge defecatie Verbeteren van consistentie (maar niet van dyssynerge defecatie): Vezelrijk dieet Laxantia Verbeteren van dyssynerge defecatie: Biofeedback training Rob Meinds

Conclusies Het is belangrijk om aan dyssynerge defecatie te denken bij de behandeling van patiënten met de ziekte van Hirschsprung en ernstige obstipatie Er zijn behandelopties beschikbaar die lange termijn gevolgen, zoals fecale incontinentie, kunnen voorkomen Rob Meinds

Vragen? Rob Meinds