Seksualiteit bij ouderwordende vrouwen Het gereviseerde model van vrouwelijke seksualiteit Seksuele respons disfunctie: oud versus jong De invloed van menopauze vs. andere factoren op seksualiteit Een rol voor medicamenteuze aanpak van verstoorde seksuele respons?

Traditional view on female sex response cycle (Masters & Johnson, Kaplan) is outdated

De vrouwelijke seksuele respons: het biopsychosociaal model (R. Basson) Oxytocine ?? Oestrogenen Androgenen ? Emotionele intimiteit motivatie voor + + Spontane seksuele honger (drive) Emotionele en fysieke tevredenheid Seksuele stimuli Zin in seks & verdere arousal + Arousal +

Innovatieve aspecten van Basson-model Seksuele respons bij vrouw is vooral responsief op perceptie van emotionele intimiteit Arousal (opwinding) is een “feed-forward” gebeuren Subjectieve (mentale) arousal is niet noodzakelijk gelijklopend met objectieve (genitale) arousal → beperkingen van arousal “metingen” (Doppler-echografie, plethysmografie) Orgasme (climax) wordt vervangen door “tevredenheid” Masturbatie als optioneel gegeven → meer initiërend gedrag verwacht

Verwachte/beschreven problemen in seksuele-responscyclus (Basson) met ouderworden Belang van fysische intimiteit neemt toe vs. seksuele act, maar fysische intimiteit met langetermijnpartner kan toe- óf afnemen (afnemen: bv. aantrekking, geweld, patronen) → motivatie kritischer en bewuster dan op jonge leeftijd Veranderende seksuele fantasieën, bv. “[Some] women experience homosexual desire for the first time during middle adulthood. These women, many of whom are heterosocialized or even homophobic, nonetheless experience the emergence of erotic desire for another woman in the setting of an emphatic, supportive relationship. The erotic component appears as if “kindled” by the other aspects of the relationship.” (Friedman & Downey, Arch Sex Behav 2000; 29: 582) Hormonale veranderingen: - wegvallen van cyclusveranderingen - oestrogeentekort - androgeentekort

Seksuele-responsdisfunctie (SRD) bij vrouwen vs. mannen SRD neemt toe met leeftijd zowel bij vrouwen als bij mannen SRD wordt meer gerapporteerd bij vrouwen dan bij mannen, maar vooral op jongere leeftijd 1992 US probability sample1 1749 ♀ en 1410 ♂ 18-59 jaar - SRD bij 43% van ♀ vs. 31% van ♂ 2004 US probability sample2 1550 ♀ en 1455 ♂ 57-85 jaar - % seksueel actief over ganse lijn lager bij ♀ dan ♂ - % seksueel actief daalt sneller (ten dele door leeftijdsverschil) - 35% van ♀ vindt seks “totaal niet belangrijk” vs. 13% van ♂ - maar evenveel ♂ als ♀ (~50%) rapporteert 1 of meerdere “problemen” 1 Laumann et al., JAMA 1999; 281: 537-44 2 Lindau et al., N Engl J Med 2007; 357: 762-74

Seksuele-responsdisfunctie (SRD) bij de “premenopauzale” vrouw Welke disfunctie? 27-32% weinig interesse, 18-27% slechte lubrificatie, 8-21% pijn, 22-28% geen climax, 17-27% seks niet prettig, 14-19% “ik doe het niet goed” (IDHNG) Predictoren van SRD: - jongere leeftijd (<30 jaar): pijn bij seks, seks niet prettig, IDHNG - economische onzekerheid - gevoel van geluk in algemeen, en tevreden met situatie - geschiedenis van seksueel geweld - urogenitale last: UWI, SOA’s etc.

Seksuele-responsdisfunctie (SRD) bij de “postmenopauzale” vrouw Welke disfunctie? 38-49% weinig interesse, 36-44% slechte lubrificatie, 12-19% pijn, 33-38% geen climax, 22-25% seks niet prettig, 10-13% IDHNG Predictoren voor geen seksuele activiteit of SRD: - geen echtelijke of intieme relatie - matige of slechte gezondheid (zelf ingeschat) - gezondheidsproblemen bij partner - partner geen interesse in seks

Besluit: oud versus jong Weinig interesse in seks, slechte lubrificatie en geen climax: probleem voor alle leeftijden, maar wordt frequenter met leeftijd Pijn, seks niet prettig en IKHNG: vooral klacht van jonge vrouwen Meest ernstige problemen (vaginisme, etc.): vooral bij jonge vrouwen

Problemen op oudere leeftijd: menopauze vs. leeftijd? Data uit verschillende longitudinale studies bij vrouwen rond de menopauze (Australië, V.S.) Geen eenduidige resultaten voor rol van menopauze (statistische modellen) Leeftijd, algemene gezondheid, en kwaliteit van partnerrelatie minstens even belangrijk dan de menopauze Toch significante effecten van menopauze in enkele studies Meest consistent: achteruitgang van arousal door vaginale atrofie

Dennerstein et al, Obstet Gynecol 2000;96:354

Vaginale atrofie Oestrogenen↓ → bloedflow naar pelvische organen↓ → Vaginale epitheel: dun, bleek, “droog”, soms kleine petechiën Elasticiteit ↓ door verdwijnen van rugae vaginae → Minder breedte, minder lengte van de vagina Minder snelle lubrificatie bij arousal, maar adequate lubrificatie blijft mogelijk mits tijd en motivatie Minder lactobacillen → hogere pH (≥5 ipv 3,5-4,5) → meer risico van “infectie” door faecale flora en pathogenen: atrofische vaginitis Meer risico van bloeding: bij seksueel contact, speculumonderzoek, en later ook spontaan Cytologie: basale en parabasale cellen ipv oppervlakkige en intermediaire cellen

Behandeling van vaginale atrofie (NAMS guidelines, 2007) Topische oestrogenen in lage dosis: oestradiol 25 µg, of oestriol 0,5 mg (oestradiolring 7,5 µg gedurende 90 d) Typische toedieningswijze: 15 dagen dagelijks, daarna 2 keer per week Geleidelijke verbetering van de atrofische veranderingen Bij hoog plaatsen: “uterine first pass effect”; maar toch geen verhoogd risico van endometriumcarcinoma; dus geen nood voor progestageenadditie Milde verhoging van oestrogeenspiegels, maar meestal binnen postmenopauzale range Gebruik bij borstkanker is controversieel Problemen: matige compliantie; kleine verpakkingen; kost van applicator (®Vagifem: 15,58 €/15; ®Aacifemine: 6,60 €/15) Menopause 2007; 14: 357-69

Medicamenteuze behandeling van “weinig seksuele interesse”? Debat concentreert zich rond gebruik van testosteron, DHEA en tibolon Androgenenfysiologie bij de vrouw: - productie in ovaria, bijniercortex en perifere weefsels - DHEA, Δ4A en testosteron dalen vanaf jongvolwassen leeftijd - geen duidelijke invloed van menopauze (evt kleine toename van vrije testosteronfractie) - verdere duidelijke daling na bilaterale ovariëctomie Matige correlatie tussen DHEAS concentratie en parameters van seksuele functie* *Davis et al, JAMA 2005; 294: 91-6

Contribution of the ovaries and adrenals to the serum levels of testosterone in pre- and postmenopausal women

Changes in DHEAS levels with age Arlt et al., Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18: 363-80

Age and DHEA/DHEAS concentrations J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2396-402

Illustration of the 50% parallel decrease in serum DHEA, DHEA-S, and testosterone between the ages of 21 and 40 yrs in normal women

FSH, oestradiol (E2), testosteron (T) en vrije testosteronindex (FTI) in menopauzale transitie (I – V) Stadium FSH E2 T FTI I: baseline II: Δ in flow III: Δ in freq IV: Δ in flow & freq V: achterstel > 3 md 100 % 105 (83-133) 141(102-194) 180(144-224) 475(360-626) 98 (73-131) 88 (59-131) 82 (62-109) 42 (29-59) 98 (87-111) 108 (91-128) 93 (83-105) 108 (93-125) 94 (81-109) 97 (79-119) 94 (82-108) 120(101-143) Data zijn gemiddelden (95 % CI) t.o.v. I; verschillen t.o.v. I: p < 0,05, p < 0,01 Burger et al, J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3543

Androgenen en oestrogenen voor en na bilaterale ovariëctomie na de menopauze Verschil tussen spiegels perifeer en in vena ovarica tijdens operatie: - Testosteron 24 keer hoger, Δ4A 4 keer, DHEA 2 keer, oestradiol 7 keer, oestrone 3 keer (alle significant) Daling postoperatief vs. preoperatief in perifeer serum: - Testosteron -42% en oestrone -26% (P <0.05), andere niet significant Fogle et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3040-3

Sexual desire in oophorectomized women treated with placebo, estrogens or/and androgens (IM) Sherwin et al, Psychosomat Med 1985;47:345

Female androgen insufficiency: Princeton consensus (Fertil Steril 2002; 77: 660-5) Symptomen: - verminderd welbevinden en neerslachtige stemming - blijvende onverklaarde vermoeidheid - verminderde seksuele interesse Omdat oestrogenen ook een invloed hebben op stemming en seksuele respons, kan de diagnose alleen gesteld worden bij vrouwen met adequate oestrogenisatie Vrije testosteronwaarde ≤ 25ste percentiel van normale waarden bij vrouwen tussen 20 en 40 jaar

Oorzaken van androgeentekort bij de vrouw 1.Verminderde androgeenproductie In ovaria: - normale veroudering - bilaterale ovariëctomie - radiotherapie - chemotherapie - GnRH-agonisttherapie In bijniercortex: - normale veroudering - primaire/secundaire bijnierschorsinsufficiëntie - bilaterale adrenalectomie In ovaria en bijniercortex: panhypofysaire insufficiëntie

Oorzaken van androgeentekort bij de vrouw (vervolg) 2. Verhoogde binding van circulerende androgenen aan SHBG → verlaagde vrije androgeenfractie: - orale oestrogeentherapie - hyperthyreoïdie; cirrose 3. Gestoorde androgeenreceptorwerking: - aangeboren volledige of partiële androgeeninsensitiviteit - inname van androgeenreceptorblokkeerders: bv. cyproteronacetaat, spironolacton, flutamide

Behandeling van androgeeninsufficiëntiesyndroom met tibolon (®Livial) Synthetisch steroïd met oestrogene, progestagene en androgene effecten (“gonadal replacement”) “Oestrogene” effecten: inhibeert hot flashes (<Oe?), gaat vaginale atrofie tegen (=Oe), voorkomt botafbraak en osteoporotische fracturen (=Oe) Progestagene effecten: geen endometriumproliferatie of –hyperplasie → minder bloeding dan met Oe+P; geen extra risico van endometriumcarcinoma Androgene effecten: positief effect op mood en seksuele respons; zeer milde toename van vetvrij gewicht ( totaal gewicht =); milde en transiënte afname van HDL-cholesterol Geen toename van borstparenchymdensiteit Geen toename van veneuze thrombo-embolie, wel van CVA bij oudere vrouwen Anti-osteoporotisch effect (BMD + fractuur)

Effect of E2 on testosterone Menopause 2007; 14: 985-94

Tibolon (®Livial) Nevenwerkingen: - androgene neveneffecten (zeldzaam): seborree - bloeding (frequenter dan met placebo, minder dan met klassieke HST) Gebruik: - eerste keus indien hormoontherapie gewenst en uterus - geschikt voor gebruik op lange termijn - cave kostprijs

Basal vaginal pulse amplitude in postmenopausal women after 3 months treatment with tibolone or placebo Laan et al, Climacteric 2001;4:34

Vaginal pulse amplitude responses during erotic fantasy/video in postmenopausal women after 3 months treatment with tibolone or placebo Vaginal pulse omplitude ( DmV) Laan et al, Climacteric 2001;4:34

Bleeding through 156 weeks (3-years) with tibolone vs Bleeding through 156 weeks (3-years) with tibolone vs. CEE/MPA in the OPAL randomized trial Langer et al, Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 1325

Percentage of women with vaginal bleeding/spotting episodes by 12-week intervals (three treatment cycles) in the OPAL Study Langer et al. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 1324

Testosteronbehandeling is tweede keus Toediening: - oraal (methyltestosteron) - IM (testosteronpropionaat) - gel (®Androgel) of patch (®Intrinsa): te verkiezen Voordelen: in verschillende RCTs (maximum duur 6 maanden) is superioriteit van testosteron vs. placebo aangetoond voor seksuele respons parameters bij vrouwen met hypoactieve seksuele respons, bv. patch 300 µg/dag Nevenwerkingen: milde (?) dosis-dependente androgene effecten (seborree, acne, hirsutisme) Gebruik: - niet voor anti-aging, alleen bij female androgen insufficiency syndrome - alleen met biochemische monitoring - alleen met gelijktijdige oestrogeenbehandeling

DHEA als anti-aging behandeling In VS beschikbaar als “nutritioneel supplement”, bij ons magistraal voor te schrijven, gebruikelijke dosering 25–50 mg/dag DHEA is Δ5 precursor-steroïd en gaat gepaard met stijging van zowel testosteron als oestradiol; dus niet combineren met een oestrogeen RCTs bij vrouwen met lage DHEA-S (aging, adrenal failure): - geen effect op gewicht - milde effecten op body composition (NS) - geen verbetering van IR; verlaging van HDL-cholesterol - marginale effecten op botdichtheid - geen consistente effecten op fitheid, psychiek, seksuele respons Nevenwerkingen: androgene effecten (acne, hirsutisme), toegenomen zweetgeur, jeuk op scalp Besluit: DHEA is niet aan te raden als anti-aging behandeling

Concluderende bemerking Cfr commentaar van Bancroft op data van Lindau et al. (N Engl J Med 2007; 357: 821): “Lindau et al. comment on a “massive and growing market” targeting older people. Perhaps a middle ground is preferable. For some couples, sex can continue to play an important part in their relationship and well-being, and some may benefit from counseling or medication for that purpose. Other couples choose to leave sex behind as they settle into their later life. Often there may be the need for negotiation between partners. The medical profession should encourage older patients to feel comfortable in discussing sexual problems and in choosing whichever of these two options suits them best.”