De rol van de hysteroscopie in de uitwerking van subfertiliteit. Implementatie van EBM in de fertiliteitskliniek Dr Jan Bosteels Dienst gynaecologie Imeldaziekenhuis CEBAM- the Belgian Branch of the Cochrane collaboration VVOG Postuniversitaire Studiedag Gent donderdag 12 mei 2011

Life long learning Biomedische kennis verdubbelt om de 19 jaar. Toename van de kwantiteit aan medische kennis verloopt met een factor 4 gedurende een gemiddelde artsenloopbaan. Publicatie van RCTs 1965 39 2008 26 000 2019 > 50 000

Life long learning My students are dismayed when I say to them “ Half of what you are taught as medical students will in 10 years have been shown to be wrong. And the trouble is, none of your teachers knows which half”. Dr Sydney Burwell,Dean of Harvard Medical School

Life long learning De oplossing ligt in het “ problem-based learning” of “ learning by inquiry”. Twee soorten vragen: ‘background’ vragen ‘foreground’ vragen

EBM = evidence based medicine = klinisch handelen gebaseerd op bewijsmateriaal 1992 G.Gyatt McMaster University, Canada “ EBM requires the integration of the best research evidence with our clinical expertise and our patient’s unique values and circumstances”

Hoe passen we EBM toe in de praktijk? 1. De nood aan informatie (preventie, diagnose, prognose, therapie, causatie...) dient te worden omgezet in een beantwoordbare vraag. 2. Zoek de best mogelijke evidentie op om deze vraag te beantwoorden. 3. Beoordeel kritisch de evidentie op interne validiteit (waarheid), impact (grootte van effect) en toepasbaarheid op de eigen populatie (externe validiteit). 4. Integreer de kritisch beoordeelde evidentie in de eigen klinische situatie en in de individuele situatie van de patiënt. 5. Toets de doeltreffendheid om deze stappen uit te voeren en zoek steeds naar manieren om dit proces te verbeteren.

STAP 1: Formuleer een correcte vraag - Foreground vraag - PICO vraag P patient, populatie I interventie C vergelijking O uitkomst

STAP 2: doelgerichte zoekactie Systems Syopses Syntheses Studies

STAP 3: Kritisch beoordelen 1.Interne validiteit: randomisatie geblindeerde toewijzing van de interventie blindering van patiënten blindering van de behandelaar blindering van de effectbeoordeelaar vergelijkbaarheid van de groepen aan het begin van het onderzoek volledigheid van follow up analyse van de patiënten in de groep van randomisatie gelijke behandeling van de groepen, afgezien van de interventie

STAP 3: Kritisch beoordelen 2. Hoe groot is het betrouwbaar resultaat? = grootte van het effect (RR, NNT, OR…) = precisie van het effect (betrouwbaarheidsinterval)

STAP 3: Kritisch beoordelen 3. Externe validiteit of toepasbaarheid overeenkomst van de patiënten in het onderzoek met de eigen patiënten haalbaarheid in de eigen praktijkvoering voor- en nadelen van de behandeling voor de patiënt ideeën en voorkeur van de patiënt

Hysteroscopie en infertiliteit

Pathology Polyps Fibroids Reference Pérez-medina et al, 2005 Casini et al, 2006 Shokeir et al, 2009 Randomisation Computer generated list table random table Allocation concealment yes no unclear Blinding Groups comparable? ITT analysis Follow-up rate analysis > 95% Power calculation N included patients 215 94 Intervention group Hyst polypectomy Hysteroscopy and/or laparotomy Hysteroscopic myomectomy Control group Diagn hysteroscopy No surgery Diagn.hysteroscopy Outcome measure Total PR after 4 cycles CPR at 12 months CPR

Hysteroscopische poliepectomie versus hysteroscopie en biopsie in subfertiele patienten met TVUS zichtbare endometriale poliepen in een IUI programma.

Besluit (1) Bij subfertiele vrouwen die IUI ondergaan vanaf de derde maand na de hysteroscopische interventie, zal de hysteroscopische verwijdering van endometriale poliepen, zichtbaar bij TVUS met een gemiddelde diameter van 16 mm, de kansen op zwangerschap verdubbelen in vergelijking met hysteroscopie en biopsie alleen

Discussie Waarschijnlijk is de locatie van de poliep een zeer belangrijke determinant. Venturini et al, 1987; Brooks et al, 1990; Lee et al, 1997; Shokeir et al, 2004; Yanaihara et al, 2008 Het is biologisch plausiebel dat tubocornuale poliepen het eicel-embryotransport verstoren; isthmocervicale poliepen verstoren mogelijk het zaadtransport. De gerapporteerde associatie tussen endometriale poliepen en pelviene endometriose suggereert volgens onze hypothese dat bij voorkeur isthmocervicale poliepen endometriose kunnen veroorzaken door faciliteren van retrograde menstruatie via een klepmechanisme dat de outflow van menstrueel bloed en debris obstrueert. Mc Bean et al, 1996; Kim et al, 2003

Myomectomie versus expectatief beleid bij subfertiele patienten met één ‘knot’ en/ of submuceus fibroom met of zonder intramural fibroom < 4 cm

Besluit (2) Een hysteroscopische myomectomie bij subfertiele vrouwen met een submuceus fibroom < 4 cm verdubbelt de conceptiekansen in vergelijking met een expectatief beleid.

Discussie Het impact van fibromen op de vruchtbaarheid blijft zeer omstreden. Pritts, 2001; Lefebvre et al, 2003; Vilos, 2003; Griffiths et al, 2006; Somigliana et al, 2007; Vimercati et al, 2007; Klatsky et al, 2008; Somigliana et al, 2008; Pritts et al, 2009. Observationeel onderzoek, gericht op het aantonen of weerleggen van een oorzaak- gevolg verband tussen fibromen en onvruchtbaarheid is eveneens inkonklusief: submuceuze en intramurale myomen vertonen evenwel een hogere tendens tot statistische associatie met onvruchtbaarheid. Subsereuze myomen beïnvloeden meer dan waarschijnlijk de vruchtbaarheid niet. Seoud et al, 1992; Narayan and Goswamy, 1994; Farhi et al, 1995; Lumbiganon et al, 1996; Eldar-Geva et al, 1998; Marshall et al, 1998; Ramzy et al, 1998; Stovall et al, 1998; Bulletti et al, 1999; Bajekal and Li, 2000; Dietterich et al, 2000; Healy, 2000; Hart et al, 2001; Jun et al, 2001; Surrey et al, 2001; Wang et al, 2001; Check et al, 2002; Donnez and Jadoul, 2002; Ng and Ho, 2002; Yarali and Bukulmez, 2002; Bulletti et al, 2004; Manyonda et al, 2004; Oliveira et al, 2004; Parazzini et al, 2004; Wang and Check, 2004; Wise et al, 2004; Benecke et al, 2005; Gianaroli et al, 2005; Ng et al, 2005; Rackow and Arici, 2005; Surrey et al, 2005; Khalaf et al, 2006; Klatsky et al, 2007

Discussie Observationeel onderzoek suggereert dat het aantal, de grootte en het vervormend effect op de caviteit belangrijk zijn voor de associatie met infertiliteit. Bulletti et al, 1999; Varasteh et al, 1999; Bernard et al, 2000; Fernandez et al, 2001; Oliveira et al, 2005, Khalaf et al, 2006; Mukhopadhaya et al, 2007.

Discussie Verschillende hypothetische mechanismen werden gepostuleerd om het negatief effect vanwege fibromen op het gameten en zygote transport en/ of de embryo implantatie te verklaren. Richards et al, 1998; Bettocchi et al, 2002; Farrugia et al, 2002; Oliveira et al, 2004. Er is geen RCT nodig om over te gaan tot een myomectomie bij een subfertiele vrouw met pijn of bloedingsproblematiek!

Pathology Septate uterus Reference Colacurci et al, 2007 Randomisation Computer generated list Allocation concealment no Blinding Groups comparable? yes ITT analysis Follow-up rate analysis < 85% Power calculation N included patients 160 Intervention group 5 mm hysteroscopy with versapoint Control group 8 mm resectoscopy Outcome measure PR: not clear

Hysteroscopische septoplastie met deVersapoint electrode vergeleken met de resectoscopische behandeling van uteriene septa

Besluit (3) Er is geen verschil in zwangerschapscijfer na de hysteroscopische behandeling van een uterien septum tussen klassieke resectoscopie en behandeling met een Versapoint.

Hysteroscopische septoplastie met deVersapoint electrode vergeleken met de resectoscopische behandeling van uteriene septa * Er waren significant minder zwangerschappen na een hysteroscopische metroplastie in de subfertiele groep in vergelijking met patiënten met herhaald miskraam (RPL) RR=0.7; 95% CI 0.53-0.92 NNT= 4; 95% CI 3- 14 * Formele interactie tussen de beide studiegroepen kon niet worden bestudeerd. Het water is warm omdat het niet koud is...

Discussie De effectiviteit van hysteroscopische metroplastie in het verminderen van de kans op miskraam bij patiënten met herhaald miskraam is tot op heden nog niet aangetoond met een RCT of CCT. De huidige praktijk is gebaseerd op een ‘meta-analyse’ van niet gerandomiseerde studies, waarbij de patiënten dienden als eigen controle voor vergelijking van de uitkomst voor en na de behandeling. Homer et al, 2000. Deze methodologie is sterk onderworpen aan bias. Christiansen et al, 2005. Overweeg ook andere complicaties tengevolge van uteriene septa!

Intra uteriene adhesies oa Asherman (4) Er bestaan geen RCTs or CCTs aangaande de effectiviteit van de hysteroscopische behandeling van IUA’s.

Discussie De methodologie en kwaliteit van de studies aangaande IUA’s is in het algemeen zeer zwak. Sugimoto, 1978; Schenker and Margalioth, 1982; Fedele et al, 1986; Friedman et al, 1986; Parent et al, 1988; Valle and Sciarra, 1988; Pistofidis et al, 1996; Mc Comb and Wagner, 1997; Pabuçcu et al, 1997; Roge et al, 1997; Protopapas et al, 1998; Capella-Allouc et al, 1999; Feng et al, 1999; Preutthipan and Linasmita, 2000; Zikopoulos et al, 2004; Kodaman and Arici, 2007; Yu et al, 2008. Men kan zich afvragen of er eigenlijk wel enige evolutie is in het begrijpen van de pathofysiologie, behandeling en prognose van IUA’s? Yu et al, 2008;Panayotidis et al, 2009 Toekomst: gebruik van anti- adhesie barriers. Acunzo et al, 2003.

Reference Demirol and Gurgan, 2004 Rama Raju et al, 2006 Randomisation Computer generated list Allocation concealment yes unclear Blinding no Groups comparable? ITT analysis Follow-up rate analysis > 95% N included patients 421 520 Type of subfertility primary Previous investigations HSG IVF history ≥ 2 failed cycles Timing of hysteroscopy Follicular phase Distension medium used saline glycine % abnormal findings 26% 37% Intervention group 5 mm hysteroscopy (n=210) 5 mm hysteroscopy (n=265) Control group No hysteroscopy (n=211) No hysteroscopy (n=255) Outcome measure CPR, miscarriage rate CPR, LBR, miscarriage rate

Hysteroscopie versus geen hysteroscopie bij patienten met ten minste twee gefaalde IVF pogingen.

Hysteroscopie versus geen hysteroscopie bij patienten met ten minste twee gefaalde IVF pogingen.

Besluit (5) Een hysteroscopie in de cyclus voor een volgende IVF poging verdubbelt de zwangerschapskansen bij patiënten met ten minste twee gefaalde transfers van minstens één topembryo vergeleken met het direct uitvoeren van een volgende IVF behandeling. Er hoeft zelfs geen intra-uteriene pathologie te bestaan om dit effect aan te tonen!

Discussie De hogere zwangerschapscijfers na een hysteroscopie, zelfs wanneer deze louter diagnostisch is, zijn op het eerste gezicht wat verrassend maar daarom nog niet inplausiebel. Hysteroscopie of cervixdilatatie faciliteert embryotransfer. Mc Manus et al, 2000; Mansour and Aboulghar, 2002. Een immunologisch mechanisme uitgelokt door de hysteroscopische manipulatie of door het effect van de distensie vloeistof op het endometrium is eveneens een mogelijke verklaring. Geslevich et al, 2006; Luttjeboer et al, 2007.

Eindconclusies 1. De hysteroscopische verwijdering van TVUS zichtbare endometriumpoliepen verdubbelt de kans op zwangerschap bij IUI. 2. De hysteroscopische verwijdering van een submuceus myoom verdubbelt de kans op spontane conceptie vergeleken met een afwachtend beleid. 3. Definitieve conclusies over de hysteroscopische behandeling van een uterien septum zijn heden nog niet mogelijk door het ontbreken van RCts.

Eindconclusies 4. RCTs aangaande de hysteroscopische behandeling van Asherman en intra-uteriene adhesies ontbreken. Het bestaande observationeel onderzoek is van dermate lage kwaliteit dat het niet mogelijk is om zinvolle besluiten te formuleren. 5. Een hysteroscopie in de cyclus voor een volgende IVF poging verdubbelt de zwangerschapskansen bij patiënten met ten minste twee gefaalde transfers van minstens één topembryo vergeleken met het direct uitvoeren van een volgende IVF behandeling. Dit effect is ook aanwezig wanneer pathologie ontbreekt.

Wat brengt de toekomst? « Millions of euros are spent on acquiring the best incubators for our labs, and on developing new ones. But we have little interest in - and are poorly investing in – the best performing incubator, the uterus. » Prof.St.Gordts, Life Leuven, Belgium

Research agenda

Research agenda