Indicatie lymfadenectomie bij pelviene tumoren Jaarcongres VVOG 18 en 19 oktober 2012 Bredene Koen Traen OLV ziekenhuis Aalst

Lymfadenectomie Pelviene lymfadenectomie Para-aortale lymfadenectomie

VWOG aanbevelingen 2012 Cervixcarcinoom Endometriumcarcinoom Ovariumcarcinoom

Cervixcarcinoom

FIGO 2009 - Cervixcarcinoom

VWOG aanbeveling IA1 conisatie of hysterectomie (CAVE! LVSI+) IA2 radicale hysterectomie + pelviene LN Trend naar minder radicale heelkunde IB1 IIA1 radicale hysterectomie + pelviene LN Chemoradiatie goed alternatief Bulky of locally advanced -> chemoradiatie NACT + radicale heelkunde kan alternatief zijn

Indicaties pelviene lymfadenectomie VWOG aanbeveling Pelviene lymfadenectomie als essentiëel onderdeel van primaire heelkundige behandeling early stage cervical cancer Minstens 20 bekkenlymfeklieren Sentinel in studieverband

Indicaties para-aortale lymfadenectomie VWOG aanbeveling Stadium IB2 en IIA2 “Sommige auteurs beschouwen chemoradiatie met bestralingsvolume op basis van chirurgische stadiëring als de referentiebehandeling…” Stadium IIB “Tenzij een betere prognostische stratificatie is er echter geen bewezen therapeutisch voordeel voor chirurgische stadiëring” Stadium IIIB “Geïndividualiseerde stralingsplannen gebaseerd op chirurgische staging (para-aortale klieren) wordt gereserveerd voor patiënten in goede algemene toestand.”

Kan Sentinel pelviene lymfadenectomie vervangen bij primaire heelkunde voor IA2, IB1 en IIA1? Para-aortale lymfadenectomie voorafgaand aan chemoradiatie voor IB2, IIA2, IIB, IIIB en IVA ?

Voordelen Sentinel Identificatie van de Sentinel LN op aberrante locaties

Rob Gynecol Oncol 2005

Unusual locations of sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer: A review 3012 SLN’s Ouldamer Surg Oncol 2012

Voordelen Sentinel Identificatie Sentinel op aberrante locaties Ultrastaging Detectie micrometastasen Minder morbiditeit Vermijden 85% onnodige pelviene LND (N -) Verhogen pick up rate LN M+ Peroperatoir pos Sentinel > stop heelkunde – plan chemoradiatie > Para-aortale lymfadenectomie?

Probleem ? Schrik voor vals-negatieven Ervaring nodig (N = 30 ?)

Techniek Tc colloïd + patent blue Injectie in normaal cervicaal stroma Scannen bekkenwanden, presacraal en para-aortaal

Sentinel lymph node mapping in cervical cancer: the future? Steeds bilateraal (zo slechts unilaterale SN -> contralateraal pelviene LND) Hemipelvis per hemipelvis evalueren Neg SN unilateraal zegt niets over andere zijde Neg SN contralateraal aan LN M+ is niet vals negatief Sentinel lymph nodes must be detected and interpeted per hemipelvis in order to be considered aaceptable as an isolatede procedure. If no SLN is identified, a complete pelvic LND must be performed on that side, as ipsilateral SLN status does not represent nodal status in the contralateral hemipelvis. A negative SLN contralateral to a metastatic LN is not a false negative. Neither does the detection of one SLN per patient represent a deection rate of 100%. Rather, false negatives and detection rates must be interpreted per side in order to be meaningful. Eiriksson, Covens BJOG 2012

Eiriksson, Covens BJOG 2012

Besluit Sentinel Tc colloïd + patent blue Steeds bilateraal (zo slechts unilaterale SN -> conralateraal pelviene LND) Zeer hoge detectierate Zeer weinig vals-negatieven Tumoren tot 2 cm?

Kan Sentinel pelviene lymfadenectomie vervangen bij primaire heelkunde voor IA2, IB1 en IIA1? Para-aortale lymfadenectomie voorafgaand aan chemoradiatie voor IB2, IIA2, IIB, IIIB en IVA ?

Indicaties para-aortale lymfadenectomie VWOG aanbeveling Stadium IB2 en IIA2 “Sommige auteurs beschouwen chemoradiatie met bestralingsvolume op basis van chirurgische stadiëring als de referentiebehandeling…” Stadium IIB “Tenzij een betere prognostische stratificatie is er echter geen bewezen therapeutisch voordeel voor chirurgische stadiëring.” Stadium IIIB “Geïndividualiseerde stralingsplannen gebaseerd op chirurgische staging (para-aortale klieren) wordt gereserveerd voor patiënten in goede algemene toestand.”

Para-aortale staging voor chemoradiatie bij locally advanced cervixcarcinoom (LACC) Doel: bestralingsveld uitbreiden Rationale: 10-25% positieve PAO LN Pet of PET-CT meest sensitieve imaging modality PET of PET-CT vals negatief in 5-17%

Nodal-staging surgery for locally advanced cervical cancer in the era of PET Gouy Lancet 2012

12% positieve PAO LN bij PET-negatieve PAO LN Para-aortale staging voor chemoradiatie bij locally advanced cervixcarcinoom 12% positieve PAO LN bij PET-negatieve PAO LN Gouden standaard laparoscopische (extraperitoneale) para-aortale LND Ernstige complicaties 0-7% Symptomatische lymfocoele 10% Tot AMI of tot vena renalis?

Para-aortale staging tot AMI? Vergote Tot AMI Mean 6 LN 7/38 pos LN (18%) Geen PAO recidieven Merlot Tot v.renalis Mean? 22/84 pos LN (26%) 8/22 boven en onder AMI 1/22 enkel boven AMI Vergote IJGC 2002 Merlot ESGO 2011

Therapeutic value of pretherapeutic extraperitoneal laparoscopic staging of locally advanced cervical carcinoma Leblanc 2007 Retrospectief N = 184 LACC -> 181 PAO LND 8/181 onmogelijk 44/181 pos PAO LN (24%) Therapeutisch effect? STUDIE 1: CHARITE BERLIN The aim of this study is to determine whether the modified therapy on the basis of operative staging and systematic, pelvine and paraaortal lymphadenectomy for patients with cervical cancer of the FIGO stages IIB-IV prior to introducing radio-chemotherapy leads to a significant improvement of disease-free survival. To this end, 250 patients with histologically verified cancer of the cervix uteri of the stages IIB-IV shall be randomised to a standard arm (ARM B), whereby the therapy shall be conducted on the basis of the clinical FIGO stage. The patients randomised to the test arm (Arm A), after determining the clinical FIGO stage, shall initially receive an operative staging in the form of a pelvine paraaortal lymphadenectomy (laparoscopic or open). On the basis of the operatively obtained findings, a ("surgically") modified tumour stage shall be determined. This "surgical" tumour stage, which shall take into account the affection of the lymph nodes, the infiltration of the neighbouring organs and the intraperitoneal spread, shall serve as the basis for the execution of primary, combined radio-chemotherapy. The primary end-point is the disease-free survival of both groups, the secondary endpoints are overall survival, the local control of both groups, as well as the determination of toxicity and the quality of life. STUDIE 2 MD Anderson: A Phase III Randomized Study of Pretherapeutic Para-aortic Lymphadenectomy in Women With Locally Advanced Cervical Cancer Dispositioned to Definitive Chemoradiotherapy Leblanc Gynecol Oncol 2007

Leblanc Gynecol Oncol 2007

Effect van para-aortale staging op survival Leblanc 2007 Therapeutisch effect? Geen survival verschil tussen N0 of M+ ≤ 5 mm Resultaten 2 RCT’s afwachten STUDIE 1: CHARITE BERLIN The aim of this study is to determine whether the modified therapy on the basis of operative staging and systematic, pelvine and paraaortal lymphadenectomy for patients with cervical cancer of the FIGO stages IIB-IV prior to introducing radio-chemotherapy leads to a significant improvement of disease-free survival. To this end, 250 patients with histologically verified cancer of the cervix uteri of the stages IIB-IV shall be randomised to a standard arm (ARM B), whereby the therapy shall be conducted on the basis of the clinical FIGO stage. The patients randomised to the test arm (Arm A), after determining the clinical FIGO stage, shall initially receive an operative staging in the form of a pelvine paraaortal lymphadenectomy (laparoscopic or open). On the basis of the operatively obtained findings, a ("surgically") modified tumour stage shall be determined. This "surgical" tumour stage, which shall take into account the affection of the lymph nodes, the infiltration of the neighbouring organs and the intraperitoneal spread, shall serve as the basis for the execution of primary, combined radio-chemotherapy. The primary end-point is the disease-free survival of both groups, the secondary endpoints are overall survival, the local control of both groups, as well as the determination of toxicity and the quality of life. STUDIE 2 MD Anderson: A Phase III Randomized Study of Pretherapeutic Para-aortic Lymphadenectomy in Women With Locally Advanced Cervical Cancer Dispositioned to Definitive Chemoradiotherapy Leblanc Gynecol Oncol 2007

Endometriumcarcinoom

Endometriumcarcinoom Endometrioïd endometriumcarcinoom Niet-endometrioïd endometriumcarcinoom FIGO 2009

FIGO 2009 - Endometriumcarcinoom

Techniek lymfadenectomie VWOG Pelvien Iliaca externa, interna, communis en fossa obturatoria Minstens 6 lymfeklieren per zijde (of 11 in totaal) Para-aortaal Tot inmonding vena ovarica rechts + vena renalis links

Indicaties pelviene lymfadenectomie VWOG Endometrioïd endometriumcarcinoom Stadium I Graad 3 Stadium IB Stadium I - diameter > 2 cm Behalve graad 1 > 2 cm en < 1/3 invasie myometrium Stadium II Stadium IIIA + IIIC1 en IIIC2

Indicaties para-aortale lymfadenectomie VWOG Positieve pelviene lymfeklieren CT – PET – VC - macroscopisch Doorbraak serosa of aantasting adnex (stadium IIIA)

Is lymfadenectomie wel nodig? Indicaties Sentinel? Indien lymfadenectomie, steeds ook para-aortale lymfadenectomie?

Geen lymfadenectomie meer na MRC ASTEC trial?

MRC ASTEC RCT (N = 1408) UK Proven endometrial carcinoma thought preoperatively to be confined to the uterus TAH + BSO -> randomisatie +/- pelviene lymfadenectomie Astec Lancet 2009

Astec Lancet 2009

Geen pelviene lymfadenectomie meer na ASTEC ? Median nodes 12 ( 35% < 10 LN) Geen systematische pelviene lymfadenectomie 45 % low risk early stage 45 % geen pelviene lymfadenectomie aangewezen Tot 20 % non-endometrioïd Inadequate staging Geen para-aortale lymfadenectomie Met OS > 85%-88% is studie te klein om verschil in survival te meten

Geen pelviene lymfadenectomie bij laag risico ? EE G1 of 2 – FIGO (2009) IA - < 2 cm 80/385 lymfadenectomie (1/80 + LN) 11 recidieven – geen enkel thv LN Morbiditeit + kost hoger bij lymfadenectomie GEEN LYMFADENECTOMIE BIJ LOW RISK Dowdy Gynecol Oncol 2012

Is lymfadenectomie wel nodig? Indicaties Sentinel? Indien lymfadenectomie, steeds ook para-aortale lymfadenectomie?

Sentinel bij endometriumcarcinoom? Single institution series Techniek cervicaal, subserosaal, hysteroscopisch Patent blue + Tc colloïd Detection rates 44%-100% Kang Gynecol Oncol 2011

Sentinel bij endometriumcacinoom? SENTI-ENDO N = 111 (9 centra) Patent blue + Tc colloïd cervicaal 5/111 SN para-aortaal 19/111 + pelv LN unilateraal geen vals negatieve SN wel 2 contralateraal en 1 para-aortaal vals negatief SENTINEL in STUDIEVERBAND Ballester Lancet Oncol 2011

Is lymfadenectomie wel nodig? Indicaties Sentinel? Indien lymfadenectomie, steeds ook para-aortale lymfadenectomie?

Indicaties para-aortale lymfadenectomie VWOG Positieve pelviene lymfeklieren CT – PET – VC - macroscopisch Doorbraak serosa of aantasting adnex (stadium IIIA)

Retrospectieve cohortanalyse Japan (2 centra) N = 671 Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis Retrospectieve cohortanalyse Japan (2 centra) N = 671 325 pelv LN versus 346 pelv + PAO LN Low risk FIGO IA G1-2 zonder LVSI Intermediate risk FIGO IA G1-2 met LVSI FIGO I G3 FIGO IB FIGO II High risk FIGO III FIGO IV 2 centra 1e centrum pelv + pao LN -> adjuvant chemo 2e centrum pelv LN -> adjuvant RT Todo Lancet 2010

Overall Survival Disease specific survival Todo Lancet 2010

Vergelijking tussen 2 centra Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis Retrospectief Vergelijking tussen 2 centra Meer chemotherapie in pelvien + PAO LN groep Meer radiotherapie in pelvien LN groep Morbiditeit? Todo Lancet 2010

Para-aortale lymfadenectomie? 281 intermediate and high risk Pelvien + PAO lymfadenectomie 63/281 positieve LN 33% pelvien 51% pelvien + PAO 16% PAO 77% (20/26) pos PAO LN = boven IMA 10/63 = 16% van de pos LN is enkel PAO 10/281 = 3,5% van alleintermediate + HR enkel PAO positief Hebben al deze pten positieve adnex of serosa??? Mariani Gynecol Oncol 2008

Para-aortale lymfadenectomie? Dogan IJGC 2012

Para-aortale lymfadenectomie? Indien para-aortale lymfadenectomie, tot vena renalis Uitbreiden indicaties para-aortale lymfadenectomie?

Ovariumcarcinoom

VWOG aanbevelingen epitheliaal ovariumcarcinoom Stadium I : pelviene + PAO LND Uitzondering: IA G1 Stadium II-IV: pelviene + PAO LND bij alle patiënten waarbij optimale debulking mogelijk is

Systematische pelviene en para-aortale lymfadenectomie bij alle patiënten met stadium II-IV bij wie optimale debulking mogelijk is?

Systematic lymphadenctomy versus resection of bulky nodes Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a RCT N = 452 Systematic lymphadenctomy versus resection of bulky nodes Median N LN 51 versus 4 70% pos LN versus 42% Benedetti Panici JCO 2005

PFS en OS Benedetti Panici

Significante verbetering PFS Geen verschil OS Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a RCT Significante verbetering PFS Geen verschil OS Slechts 37% complete debulking

N= 1924 Retrospectief Geen randomisatie Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase III multicenter trials N= 1924 Retrospectief Geen randomisatie Beslissing tot lymfadenectomie ‘left to the discretion of each surgeon’ Du Bois JCO 2010

Du Bois JCO 2010

Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase III multicenter trials “Our data suggest that lymphadenectomy should be restricted to patients in whom the removal of clinically suspect lymph node metastases improves the residual disease status” Resultaat 2 RCT’s afwachten 1e RCT AGO-OVAR OP.3 Advanced ovarian cancer, complete debulking, no bulky nodes Systematische plev + PAO LN versus no lymphadenctomy 640 patiënten – final data collection dec 2017 2e studie Stage III ovarian cancer, optimal surgical resection, no palpable nodes Systematic lymphadenectomy versus no LN 450 pten – multicenter – final data collection dec 2016