Hypofysaire – hypothalame pathologie Herfstvergadering VVOG: Endocrinologie en infertiliteit Hasselt 29 september 2007 Hypofysaire – hypothalame pathologie Petra De Sutter Infertiliteitcentrum Universitair Ziekenhuis Gent

Relatie tussen hypothalamus en hypofyse reeds lang gekend ! Da Vinci, Codici di Anatomia, 1508/9 Vesalius, 7de boek Fabrica, 1543) Relatie tussen hypothalamus en hypofyse reeds lang gekend !

Anatomie                                                                                                                      

Anatomie Hypofyse Achterkwab (neuroHF) Chiasma opticum Primaire plexus Nc paraventricularis Nc supraopticus Hypofyse Achterkwab (neuroHF) Chiasma opticum Primaire plexus Hypofyse Voorkwab (adenoHF) Portale vaten

Table 2. Nonclassical Anterior Pituitary Substances and Cell(s) of Origin Cell Types PEPTIDES ACTIVIN B, INHIBIN, FOLLISTATIN  F,G ALDOSTERONE STIMULATING FACTOR  UN ANGIOTENSIN II (ANGIOTENSINOGEN, ANGIOTENSIN I CONVERTING ENZYME, CATHEPSIN B, RENIN)  C,G,L,S ATRIAL NATURETIC PEPTIDE  G CORTICOTROPIN-RELEASING HORMONE-BINDING PROTEIN  C DYNORPHIN  GALANIN  L,S,T GAWK (CHROMOGRANIN B)  GROWTH HORMONE RELEASING HORMONE  HISTIDYL PROLINE DIKETOPIPERAZINE  MOTILIN  S NEUROMEDIN B  T NEUROMEDIN U  NEUROPEPTIDE Y  NEUROTENSIN  PROTEIN 7B2  G,T SOMATOSTATIN 28  SUBSTANCE P (SUBSTANCE K)  G,L,T THYROTROPIN RELEASING HORMONE  G,L,S,T VASOACTIVE INTESTINAL POLTPEPTIDE  GROWTH FACTORS BASIC FIBROBLAST GROWTH FACTOR  C,F CHONDROCYTE GROWTH FACTOR  EPIDERMAL GROWTH FACTOR  INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR I  S,F NERVE GROWTH FACTOR  PITUITARY CYTOTROPIC FACTOR  TRANSFORMING GROWTH FACTOR ALPHA  L,S,G VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR  F CYTOKINES INTERLEUKIN-1 BETA  INTERLEUKIN-6 LEUKEMIA INHIBITORY FACTOR NEUROTRANSMITTERS ACETYLCHOLINE  C,L NITRIC OXIDE  C = corticotroph, F = folliculostellate cell, G = gonadotroph, L = lactotroph, S = somatotroph, T = thyrotroph, UN = unknown neurosecretion based on the presence of "glandular cells" in the fish hypothalamus

Reproductive physiology Metabolic fuel cues

= Partitioning of metabolic fuels

Normale ovariële functie — leidend tot normale puberteit en reproductieve competentie — is gecontroleerd door LH en FSH (secretie gereguleerd door GnRH). Nutritie is verbonden met de vrouwelijke reproductie via een hormoon <vetcellen (leptine) en <insuline (verhoogt de beschikbaarheid van oestradiol en testosteron door de leverproductie van SHBG te verlagen en stimuleert ook leptine secretie). Insuline werkt ook rechtstreeks in op het ovarium.

Gedurende ondervoeding (leptine secretie vermindert in de vetcellen), wordt het reproductief systeem uitgeschakeld, tgv verminderde productie van GnRH en dus ook van LH en FSH. Daardoor valt follikelgroei weg, evenals steroidproductie en ovulatie. Voorbeelden: anorexia nervosa, exercise-related amenorrhee

Amenorree - WHO definitie (1976) WHO groep 1 amenorree: hypothalamo-hypofysair falen Geen endogene oestrogeenproductie Normaal PRL Normaal of laag FSH Geen hypothalamo-hypofysaire ruimte innemende processen WHO groep 2 amenorree: hypothalamo-hypofysaire dysfunctie Gevarieerde groep, oa met endogene oestrogeen productie en nl PRL en FSH Bevat PCOS WHO groep 3: ovarieel falen (gestegen FSH)

Oorzaken van secundaire amenorree Compartment I     Asherman's syndrome 7.0% Compartment II (POF) Abnl chromosomes 0.5% Normal chromosomes 10.0% Compartment III Prolactin tumors 7.5% Compartment IV Anovulation (PCOS) 28.0% Weight loss/anorexia Hypothal. suppression Hypothyroidism 1.0%

Amenorree 1. Anatomische oorzaken 2. Ovarieel falen Zwangerschap !!! Müllerse a/dysgenese (uterien, cervicaal, vaginaal) Hymen imperforatum Sexuele differentiatiestoornissen Intrauteriene adhesies (Asherman syndroom) 2. Ovarieel falen Genetisch Defecten in gonadotrofine secretie/activiteit Immuundysfunctie Fysisch Gn-secreterende tumoren idiopatisch 3. Chronische anovulatie Hypothalaam Hypofysair Inappropriate steroid feedback Andere endocriene stoornissen

Amenorree 1. Anatomische oorzaken 2. Ovarieel falen Zwangerschap !!! Müllerse a/dysgenese (uterien, cervicaal, vaginaal) Hymen imperforatum Sexuele differentiatiestoornissen Intrauteriene adhesies (Asherman syndroom) 2. Ovarieel falen Genetisch Defecten in gonadotrofine secretie/activiteit Immuundysfunctie Fysisch Gn-secreterende tumoren idiopatisch 3. Chronische anovulatie Hypothalaam Hypofysair Inappropriate steroid feedback Andere endocriene stoornissen secretie van biologisch inactief Gn α of β-subunit defecten

Amenorree 1. Anatomische oorzaken 2. Ovarieel falen Zwangerschap !!! Müllerse a/dysgenese (uterien, cervicaal, vaginaal) Hymen imperforatum Sexuele differentiatiestoornissen Intrauteriene adhesies (Asherman syndroom) 2. Ovarieel falen Genetisch Defecten in gonadotrofine secretie/activiteit Immuundysfunctie Fysisch Gn-secreterende tumoren idiopatisch 3. Chronische anovulatie Hypothalaam Hypofysair Inappropriate steroid feedback Andere endocriene stoornissen geïsoleerde Gn deficiëntie (incl. Kallmann syndroom) psychogeen exercise-related eetstoornissen Secundair aan systeemziekten hypothalame tumoren

Amenorree 1. Anatomische oorzaken 2. Ovarieel falen Zwangerschap !!! Müllerse a/dysgenese (uterien, cervicaal, vaginaal) Hymen imperforatum Sexuele differentiatiestoornissen Intrauteriene adhesies (Asherman syndroom) 2. Ovarieel falen Genetisch Defecten in gonadotrofine secretie/activiteit Immuundysfunctie Fysisch Gn-secreterende tumoren idiopatisch 3. Chronische anovulatie Hypothalaam Hypofysair Inappropriate steroid feedback Andere endocriene stoornissen hypopituïtarisme (Sheehan) hypofysetumoren, incl. microadenomata (PRL)

Hypogonadotroop hypogonadisme 1. Congenitale GnRH deficiëntie Kallmann syndroom: + anosmie (<migratie van de GnRH neuronen uit de olfactorische placode) Andere congenitale HT/HF aandoeningen ♂ > ♀ (vaak ook gestoorde aanleg externe genitalia en cryptorchidie) Geen puberteit en geen sec. sex. Kenmerken Soms nog andere symptomen bij KS (meer CLCP, gehoorstoornissen enz…) 2. Adult-onset GnRH deficiëntie Oorzaak onbekend, irreversibel Los van stress , sport of gewichtsverandering 3. Partiële vormen van GnRH deficiëntie enkel bij ♂ : fertile eunuch syndroom Vertraagde puberteit

Hypothalame chronische anovulatie < stress, vermagering, exercise Simple weight loss amenorree Exercise-associated amenorree Psychogene hypothalame amenorree < 30 jr en geen anatomische of endocriene afwijkingen Lage E2, laag FSH en LH, hoog cortisol Antwoorden op GnRH therapie

CRF <stress β-endorphin <exercise

Anorexia nervosa - incidentie 1% van alle jonge vrouwen - begint bij puberteit - vnl. in « success-achievement-appearance oriented » families - typische strevers, rigide waardensysteem - symptoom van dysfundtioneel gezin - gebruiken vaak diuretica / laxativa

Anorexia nervosa - diagnose 1. Begin tussen 10 en 30 jr leeftijd 2. Gewichtsverlies van 25% (of 15% onder normale) 3. Ontkenning, verstoord lichaamsbeeld, abnl voedsel omgang 4. OF lanugo OF bradycardie OF overactiviteit OF episodes van boulemie OF braken (vaak geïnduceerd) 5. Amenorree 6. Geen andere medische of pyschiatrische stoornissen 7. vaak constipatie, hypotensie, hypercarotenemie, diabetes insipidus

Anorexia nervosa - endocriene symptomen - FSH en LH  (prepubertair) - cortisol  ( >< hypofysaire insufficiëntie) - prolactine nl - TSH en T4 nl, maar T3  en reversed T3  ( < ondervoeding) - als voedselinname  -> GnRH pulsatiliteit  (neuropeptide Y  ) -> slaap-geassocieerde episodische LH secretie -> pulsatiele secretie

Anorexia nervosa - therapie gewichtstoename programma (2600 cal/dag) Hormonale therapie (cyclische substitutie) indien trage progressie Psychologische en familie therapie Antidepressiva indien geïndiceerd

Pulsatiele GnRH therapie Voordelen: simpel, geen extensieve (of dure) monitoring nodig, en relatief veilig Zelden OHSS en meerlingen Voorwaarde: interne feedback mechanismen tussen ovarium en HF moeten werken, om een fysiologisch antwoord te verkrijgen zoals in een normale menstruele cyclus Toediening: pulsatiel via een programmeerbare draagbare minipomp Indicaties: vooral hypo-hypo patiënten, veel minder succesvol bij PCOS (hoewel veiliger en goedkoper alternatief voor gonadotrofines, ook bij deze patiënten). Verder ook bij hyper-prl als medicamenteuze R/ niet getolereerd

Pulsatiele GnRH therapie Route: IV of SC (hogere doses nodig) Pulsatiliteit: 90 min Dosis: SC: 20 µg per bolus, IV: 5 µg per bolus, op te drijven met 5 µg Na ovulatie: pomp verder of hCG (bvb 3x1500 IU) Monitoring: BBT, LH urinair, echografie Bijwerkingen: minimaal, pompfunctie (patiënt instructie !) en lokale reacties op naald, allergie en circulerende alich Zw ratio in anovulatoire vrouwen: 20–30% per cyclus (80% na 6 cycli en 93% na 12 cycli) Miskraam %: 20% Meerlingen %: 4–5% Cumulatieve zw% bij PCOS: 30–40% (evt bij PCOS eerst downregulatie dmv GnRHa -> cumulatieve zw% : 60%)

Oorzaken Hyper-PRL-emie Fysiologisch Medicatie: - Oestrogenen - Dopamine receptor blokkers: phenothiazines, metoclopramide - Dopaminesynthese remmers: methyldopa - Anticonvulsiva: phenytoine - Neuroleptica (DA antagonist): o.a. chlorpromazine, promethazine, haloperidol - Opiaten: heroine, methadon, (apo)morfine - Antidepressiva: tricyclisch (amitriptyline), SSRI (fluoxetine) - Antihypertensiva: labetolol, verapamil - H2 antihistaminica: cimetidine, ranitidine Hypothyreoidie Nierfalen, leverfalen Beschadiging hypofyse steel Micro-/macroprolactinoom Idiopathisch Prolactine secretie: inhibitie door dopamine, PRL, GABA stimulatie door TRH, oestrogenen, VIP, GnRH

Behandeling van hyperprolactinemie Doel: corrigeren van hypogonadisme, galactorree, liefst oorzakelijk Medicatie induced: stop medicatie Prolactinoom: bijkomend doel: ruimte-innemend effect verminderen (hoofdpijn, visusstoornissen) Observatie: indien geen symptomen (toevallige vondst): 1/3 normaliseert spontaan, slechts 7% micro->macroprolactinoom, wel follow-up Medicatie: dopamine agonisten (cabergoline EK), stop in zwsch Heelkunde: transsfenoïdaal, indien medicatie niet vdde of geweigerd of RIP complicaties Radiotherapie: na falen van medicatie en heelkunde, stereotactisch

Evaluatie (sec.) amenorrhee Bepaal FSH, TSH en PRL TSH gestegen: primaire hypothyroïdie (cave: ook PRL stijgt <TRH !) PRL gestegen en nl TSH: evalueer hyperprolactinemie FSH gestegen: ovarieel falen Nl TSH, PRL en nl of laag FSH Hirsutisme: meet T en DHEAS T>200 ng/dl en DHEAS>7 µg/ml: sluit tumor uit! T nl of licht gestegen en DHEAS 5-7 µg/ml: sluit adult-onset CAH uit T en/of DHEAS nl of licht gestegen (nl of gestegen LH): PCOS? Adult-onset CAH? Geen hirsutisme/virilisatie: meet T T licht gestegen (LH nl of gestegen): PCOS? Adult-onset CAH? Nl T (LH nl of gedaald): hypothalame chronische anovulatie

GnRH stimulatietest ? Laag FSH en LH -> Hypogonadotroop hypogonadisme -> Pulsatiel GnRH Doch, indien hypofysaire uitval (Sheehan, panhypopituïtarisme…) : zinloos (ook clomifeencitraat is dan zinloos!) Daarom: belang van GnRH stimulatie test (IV 100 µg) en nagaan of FSH en LH oplopen (t0-t30-t60) Kritiek: grote variabiliteit, niet altijd zo duidelijk, geen onderscheid tss organische vs functionele stroornissen Beter meteen pulsatiele therapie starten ? (doch $$$)