Antihypertensiva anticonvulsiva Yves Jacquemyn UIA-UZA

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Zoutbeperking? Bij PE is plasmavolume al gedaald, zoutbeperking veroorzaakt door effect op nier verdere beperking en dus minder uteroplacentaire doorbloeding: afgeraden

algemeen Antihypertensiva kunnen ernstige maternele complicaties zoals cerebrale bloeding voorkomen het is nooit aangetoond dat antihypertensiva het ontwikkelen van gesuperponeerde preëclamspie bij chronische hypertensie afremmen of het risico op solutio placentae verminderen of de zwangerschapsduur verlengen misschien eindelijk: de CHIPS ( Control of Hypertension in Pregnancy Study) trial?

algemeen Antihypertensiva kunnen ernstige maternele complicaties zoals cerebrale bloeding voorkomen het is nooit aangetoond dat antihypertensiva het ontwikkelen van gesuperponeerde preëclamspie bij chronische hypertensie afremmen of het risico op solutio placentae verminderen of de zwangerschapsduur verlengen misschien eindelijk: de CHIPS ( Control of Hypertension in Pregnancy Study) trial?

algemeen Antihypertensiva kunnen ernstige maternele complicaties zoals cerebrale bloeding voorkomen het is nooit aangetoond dat antihypertensiva het ontwikkelen van gesuperponeerde preëclamspie bij chronische hypertensie afremmen of het risico op solutio placentae verminderen of de zwangerschapsduur verlengen misschien eindelijk: de CHIPS ( Control of Hypertension in Pregnancy Study) trial?

algemeen Antihypertensiva behandelen preëclampsie niet, het betreft enkel palliatie geen enkel antihypertensivum is bewezen superieur boven een ander ( een onuitputtelijke bron voor wie wil publiceren…..)

Antihypertensiva algemeen Bij een diastolische bloeddruk boven 110 mmHg of een MAP boven 150 mmHg ( MAP= D + 1/3 (S-D)) verdwijnt de cerebrale autoregulatie en dreigt maternele hersenbloeding

Wanneer antihypertensiva Zeker als systolisch >= 170 mmHg diastolisch >= 110 mmHG

Doel bloeddruk Te laag: verstoorde uteroplacentaire circulatie diastolisch minimum 90-100 mmHg ( of MAP < 125 mmHg, bvb 150/100)

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

calciumantagonisten De calciumantagonisten blokkeren de voltage afhankelijke L-type calcium kanalen in de gladde spiercellen. Zij binden allen aan de alfa subunit van het kanaalproteïne maar op een verschillende plaats. Dit leidt tot relaxatie van de gladde spieren, zowel thv het hart als thv de bloedvaten. Tijdens de zwangerschap ziet men bij calciumantagonisten over het algemeen de placentaire flow stijgen. Zij zijn dan ook tocolytisch. Vasodilatatie van de cerebrale bloedvaten kan leiden tot hoofdpijn wat differentiaal diagnose met eclampsie kan bemoeilijken. Men onderscheidt drie types calciumantagonisten, nl. de dihydropiridines, die vooral tot vasodilatatie leiden en minder effect op het hart hebben. De meeste calciumantagonisten behoren tot deze groep. De tweede groep zijn de fenyl-alkylamines, waarvan Verapamil het archetype is. Deze werken ook op de contractie en conductie van het hart. De derde groep zijn de penzothiazepines met als vertegenwoordiger DILTIAZEM. Verapamil mag men nooit combimeren met een betablokker of toedienen bij een Wollf-Parkinson-Wide syndroom of bij ventrikel tachycardie, aangezien dan een acute cardiovascularie colaps kan optreden. In de verloskunde wordt Verapamil soms toegevoegd aan een ritodrine of fenoterol infuus om de sinustachycardie af te remmen. Een mogelijk rationalae voor het gebruik van dihydropiridine calcium antagonisten tijdens de zwangerschap is het gegeven dat het aantal voltage afhankelijk calciumkanalen bij vrouwen met pre-eclampsie blijkt toegenomen te zijn

calciumentryblockers Blokkeren de voltage gated L type ( recent blijkt ook T type) calciumkanelen binden alle de alfasubunit van het kanaal maar op een verschillende plaats

calciumantagonisten Dihydropyridines : vasodilatatie, minder effect op hart phenylalkylamines: verapamil:inhibitie contractie en conductie hart + vasodilatatie benzothiazepines: diltiazem : intermediair

Een mogelijk rationalae voor het gebruik van dihydropiridine calcium antagonisten tijdens de zwangerschap is het gegeven dat het aantal voltage afhankelijk calciumkanalen bij vrouwen met pre-eclampsie blijkt toegenomen te zijn. De neveneffecten van de dihydropiridines betreffen vooral perifere vasodilatatie wat leidt tot reeds hoger vermelde hoofdpijn, oedeem thv de onderste ledematen, warmte opwellingen en reflex tachycardie. Een plotse bloeddrukdaling dient ook met deze produkten vermeden te worden, reden waarom best geen gebruik gemaakt wordt van sublinguaal Nifedipine. Van Nifedipine werd geen invloed op de foetale hartfrequentie of de foetale groei beschreven. Nifedipine per oraal kan ook bij hypertensieve opstoten worden toegediend, en is een krachtig en effectief tocolyticum. Men dient zich te hoeden Nifedipine te combineren met magnesium, aangezien dit tot spierzwakte kan leiden. Nifidepine potentieert de neuromusculaire blokkade die door magnesium wordt veroorzaakt. Ook met andere calciumantagonisten zoals Felodipine bestaat ervaring tijdens de zwangerschap.

Verapamil (isoptine, lodixal) NOOIT combineren met blokker, WPW, ventrikeltachycardie: collaps bvb bij tachycardie onder ritodrine

Meer dihydropyridine kanalen tijdens PE, normale decidua-chorion remt deze kanalen ( beschermt tegen contracties)

dihydropyridines Neveneffecten perifere vasodilatatie: hoofdpijn, enkeloedeem, flush, reflectoire tachycardie cave plotse bloeddrukdaling: GEEN sublinguale nifedipine met verapamil en nifedipine vertraagde vrijstelling (Oros): obstipatie tot intestinale obstructie

Nifedipine (Adalat, Hypan, nifedipine, nifeslow)

Nifedipine en magnesium Spierzwakte +++ nifedipine potentieert de neuromusculaire blokkade van Mg2+

Felodipine ( Plendil , Renedil)

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Betablokkers Betablokkers gebruikt als antihypertensiva dienen liefst beta-1 cardioselectief te zijn. Men dient dit te onderscheiden van de beta-2 receptor activatie waarvan men gebruikt maakt tijdens tocolyse met betamimetica. Tijdens de zwangerschap werden met betablokkers vooral problemen beschreven ivm intra uteriene groeirestrictie, foetale bradycardie of persisterende neonatale betablokkade uitmondend in bradycardie, hypoglycaemie en ademhalingsdepressie. Absolute contra-indicaties voor het gebruik van betablokkers zijn : maternele tweede- en derdegraads AV-blok, asthma, of chronisch obstructief longlijden, onstabiel hartfalen en sinusale bradycardie. Betablokkers kunnen talrijke nevenwerkingen hebben waaronder : sinusbradycardie, het uitlokken van een atrioventriculair blok, het uitlokken van materneel hartfalen, een gevoel van moeheid en verminderde inspanningcapaciteit, bronchospasmen, een gevoel van koude extremiteiten, slaapstoornissen, nachtmerries en depressies. Het theoretisch risico van het intensifiëren van preterme contracties blijkt niet klinisch relevant te zijn. Er is geen negatief effect op de tocolyse met beta-2 mimetica onder beta-1 blokkade.

Blokkers

Blokkers Neveneffecten sinusbradycardie AVblok hartfalen moeheid, verminderde inspanningscapaciteit bronchospasme koude extremiteiten centraal (vooral lipofiele): slaapstoornissen, nachtmerries, depressie theoretisch: intensifiering preterme contracties; geen negatief effect op tocolyse met 2 mimetica onder 1 blokkade beschreven (Trolp 1980)

Atenolol ( Tenormin, atenolol, atenomed, atephar, athenol, docateno, kelatenor) Een zeer frequent gebruikt produkt is Atenolol, een cardioselectieve beta-1 blokker. Met Atenolol werd een licht verhoogd risico voor hypospadias bij de mannelijke foetus beschreven. Veel belangrijker echter is de invloed van Atenolol op het geboortegewicht van het kind. Men ziet een significant lager geboortegewicht vergeleken met kinderen die niet aan Atenolol zijn blootgesteld tijdens de zwangerschap. Vergelijkingen tussen Atenolol, calciumblokkers, diuretica, methyldopa, andere betablokkers of gen- therapie,hebben eveneens erop gewezen dat het laagst gemiddelde geboortegewicht voorkomt in de groep die aan Atenolol werd blootgesteld. Vergelijkingen met Pindolol en labetolol toonden eveneens een lager geboortegewicht in de Atenololgroep. Uit de meeste studies blijkt dat een therapie met Atenolol gestart in het derde trimester wel het placentagewicht maar niet het foetale gewicht doet dalen, dit in tegenstelling tot een therapie gestart in het eerste of tweede trimester. Men vermoedt dat de invloed op de foetale groei te wijten is aan een toename van de perifere weerstand, zowel in de foetale als in de uteroplacentaire circulatie. Eventueel zou ook het minder voorhanden zijn van substraat door een daling van de glycemie tgv de betablokkade een rol kunnen spelen. Gezien het multifactoriële karakter van de foetale groei zal men waarschijnlijk nooit met zekerheid de relatieve bijdrage van Atenolol, andere medicatie, maternele vasculopathie, genetische en etnische facoren en voedingscomponenten kunnen ontrafelen.

atenolol 1 casus van foetus met congenitale retroperitoneale fibromatose is ook bij volwassenen beschreven

Atenolol en IUGR Significant lager GG dan zonder therapie (Easterling 1999) maar niet in alle studies bevestigd (Lydakis 1999) eg/ gemiddeld 2620 gr met (n=15) versus 3530 zonder (n= 14) atenolol (Butters, 1990) open prospectieve studie;atenolol(76)versus calciumblokkers (22), diuretica (26), methyldopa(17) andere blokkers(12) en geen therapie(235): laagste gemiddelde geboortegewicht ( p< 0.001) (Lip, 1997)

Atenolol en IUGR Significant lager GG dan zonder therapie (Easterling 1999) maar niet in alle studies bevestigd (Lydakis 1999) eg/ gemiddeld 2620 gr met (n=15) versus 3530 zonder (n= 14) atenolol (Butters, 1990) open prospectieve studie;atenolol(76)versus calciumblokkers (22), diuretica (26), methyldopa(17) andere blokkers(12) en geen therapie(235): laagste gemiddelde geboortegewicht ( p< 0.001) (Lip, 1997)

Atenolol en iugr Niet gerandomiseerd atenolol versus acebutolol (Sectral) en pindolol (Visken) significant lager GG: 2745g vs 3160 gr vs 3375 gr (Dubois 1983)

Atenolol en iugr Significant lager GG versus labetalol (lardoux 1983) uit de meeste studies blijkt dat een therapie gestart in het derde trimester wel het placentagewicht maar niet het foetale gewicht doet dalen Uit een meta-analyse van 14 gerandomiseerde trials blijkt dat voor elk antihypertenivum geldt dat : hoe groter de reductie van de gemiddelde arteriële bloeddruk, hoe groter de kans op een baby met een laag geboortegewicht en hoe lager het gemiddelde geboortegewicht. Gezien het licht alcadisch karakter concentreert Atenolol zich in de borstvoeding, wat tot neonatale bradycardie kan leiden. Atenolol is dan ook een produkt dat tijdens de zwangerschap best vermeden wordt.

Atenolol vs pindolol (visken) Atenolol heeft meer invloed op daling FHR, toename PI foetale aorta ( perifere weerstand) en zelfde invloed op de maternele bloeddruk weerstand thv maternele en foetale zijde placenta neemt toe met atenolol (Montan 1992) echter geen verschil in GG, zwangerschapsduur (Tuimala 1988)

Atenolol veroorzaakt toename IUGR tgv toename perifere weerstand in moeder en kind maar ook minder substraat door daling glycemie door betablokkade gezien het multifactoriele karakter van foetale groei zal en nooit met zeketrheid de bijdarge van atenolol, andere medicatie, maternele vasculopathie, genetica, etnische factoren, voeding etc kunnen ontrafelen

Atenolol veroorzaakt toename IUGR tgv toename perifere weerstand in moeder en kind maar ook minder substraat door daling glycemie door betablokkade gezien het multifactoriele karakter van foetale groei zal men nooit met zekerheid de bijdrage van atenolol, andere medicatie, maternele vasculopathie, genetica, etnische factoren, voeding etc kunnen ontrafelen

Reductie MAP en IUGR Hoe groter de reductie van de MAP, hoe meer kans op een SGA en lager gemiddeld geboortegewicht; met ELK antihypertensivum, niet alleen met blokkers (Metaanalyse van 14 RCT, von Dadelszen, 2000)

Atenolol en foetus-neonaat Basale FHR daalt met behoud van variabiliteit en acceleraties risico voor persisterende betablokkade en bradycardie die geen therapie behoeft

Atenolol en borstvoeding Licht alkalisch: melk concentratie hoger dan maternele plasmaspiegel slechts één case report met neonatale bradycardie op dag 5

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

 blokkers

blokkers Enkel casuistiek of in combinatie met betablokkers onvoldoende om uitspraak te doen

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Alfa + beta: labetalol ( Trandate)

Labetalol IV Meer neonatale bradycardie die behandeld moet worden dan nepresol (Magee 1999)

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Centraalwerkend: clonidine ( catapressan)

Centraalwerkend: methyldopa ( Aldomet) Methyldopa blokkeert de alfareceptor thv de hersenstroom zodat de sympatische uitstroom daalt. Het is het meest gebruikte en meest bestudeerde orale antihypertensivum tijdens de zwangerschap. Men kan stellen dat het produkt niet teratogeen is. Bij de zonen van moeders die vanaf 16-20 weken zwangerschap alfamethyldopa hebben gebruikt, werd bij de geboorte een kleinere schedelomtrek, een gemiddeld verschil van ongeveer 1.3 cm vastgesteld in vergelijking met onbehandelde moeders. Dit verschil verdwijnt echter op de leeftijd van 6 en 12 jaar en wordt ook niet in alle studies bevestigd. Met Alfamethyldopa bestaat follow-up onderzoek tot de leeftijd van 7,5 jaar en - in vergelijking met controlegroepen werden geen verschillen vastgesteld - ondermeer voor intelligentietesten afgenomen op 4,5 en 7,5 jaar. De theoretische bezwaren met een mogelijke invloed op de hersenontwikkeling door een defect op de cerebrale monoaminemetabolismen worden dan tot nu toe ook klinisch niet bevestigd. Methyldopa kan vrij ernstige nevenwerkingen hebben, met name depressie, sedatie, postvirale hypertensie, leverfunctiestoornissen, zelden een hemolitische anemie met een gestoorde coombstest. Het is dan ook geen product dat aangewezen is voor een langdurige behandeling tijdens het postpartum.

methyldopa Cave: depressie sedatie leverstoornissen zelden: hemolytische anemie met positieve Coombs interferentie met fluorometrische bepaling van catecholamines

Nevenwerkingen alfamethyldopa Depressie sedatie posturale hypotensie leverfunctiestoornissen hemolytische anemie is absoluut niet aangewezen voor een langdurige postpartumtherapie

alfamethyldopa Theoretische bezwaren: invloed op hersenontwikkeling door effect op cerebrale monoaminemetabolsime zonen van moeders die vanaf 16-20 weken amd namen hadden een kleinere schedelomtrek vergeleken met onbehandelde ( ongeveer 1.3 cm), maar verschil is verdwenen na 6 en na 12 maanden (Ounsted 1980), wordt in andere studies niet bevestigd (Montan 1996) er zijn geen andere verschillen bvb op IQ testen op 4.5 en 7.5 jaar

alfamethyldopa Theoretische bezwaren: invloed op hersenontwikkeling door effect op cerebrale monoaminemetabolsime zonen van moeders die vanaf 16-20 weken amd namen hadden een kleinere schedelomtrek vergeleken met onbehandelde ( ongeveer 1.3 cm), maar verschil is verdwenen na 6 en na 12 maanden (Ounsted 1980), wordt in andere studies niet bevestigd (Montan 1996) er zijn geen andere verschillen bvb op IQ testen op 4.5 en 7.5 jaar

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Serotonineantagonisten: ketanserin ( Sufrexal)

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Angiotensin II sensitivity in pregnancy Gant NF et al: J Clin Invest 52, 268, 1973

ACE inhibitoren

ACE inhibitoren en de foetus Case reports: hypoxie, hypotensie, renale tubulaire dysgenese, oligohydramnios, anurie (Tabacova 2000, Lavoratti 1997) hypoplasie van het calvarium bij 6 kinderen (Barr, 1994) zogenaamde ACE fetopathy, therapie is snelle peritoneale dialyse, prognose infaust

Angiotensine II receptorantagonisten Sartanen remmen AT1 receptor losartan effect cfr ACE inhibitoren (Saji, 2001)

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Diuretica

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Vasodilatoren: nitraten Rechtstreekse vasodilatoren : nitraten Stikstofoxide leidt tot relaxatie van de gladde spiercellen van de vaatwand. Er zijn voor vasodilatoren gen teratogene effecten tijdens de zwangerschap bewezen. Buiten antihypertensief zijn ze tevens tocolytisch, alhoewel in ander onderzoek een rijpende werking op de cervix uteri werd beschreven. De vasodilatatie kan leiden tot een tijdelijke verbetering van de utero- placentaire en foetale bloedstroom, bv. het tijdelijk herverschijnen van afwezige diastolische flow in de arteria umbilicalis. Plotse bloeddrukdalingen kunnen echter tot foetale bradycardieën en desceleraties leiden. NO donoren zijn gebruikt om een hypertensieve opstoot bij endotrachiale intubatie bij pre-eclamptische patiënten te vermijden, bij zwangeren met myocardinfarct en om acute uterusrelaxatie te verkrijgen, ondermeer bij externe versie, vaginale stuitextractie of contractie van de uterus bij sectio en moeilijke extractie van de foetus.

Transdermale NO patches 10 mg /24 uur

vasodilatoren

Hydralazine IV Meest frequent gebruikt in acute behandeling hypertensieve crisis tijdens de zwangerschap cave FHR reacties bij te snelle RR daling, vooral bij hypovolemische patiënten materneel: flushing, hoofdpijn, palpitaties, nausea, vomitus DD eclampsie

Nepresol Cave lupus erythematodes disseminatus review van 11 trials: IV of IM nepresol gaat met meer maternele hypotensie, SC, solutio, lage Apgar gepaard vergeleken met bvb labetalol en nifedipine (Magee, 1999)

Antihypertensiva Betablokkers alfablokkers centraalwerkend alfa en betablokkers centraalwerkend serotonine antagonisten vasodilatoren ACE inhibitoren diuretica sartanen (AngiotensineII receptor antagonisten) calciumantagonisten …..

Nitroprusside ( Nipride)

anticonvulsiva

anticonvulsiva Eerste keuze: MgSO4 cerebrale vasodilator start IV loading dose 4 g over 5-10 minuten en continueer aan 1 gram/uur tot 48 uur postpartum of na de laatste convulsie recidief convulsies: bolus van 2 gram

MgSO4: nevenwerkingen Neuromusculaire blokkade verlies van peesreflexen diplopie dronkemansspraak ademhalingsdepressie hartstilstand

MgSO4: bewaking Ademhaling: O2 saturatie kniepeesreflex volg Mg spiegels vooral bij oligurie therapeutische range: 2-4 mmol/l Antidotum: calciumgluconaat

MagPIE 10141 vrouwen over 33 landen gerandomiseerd, RR > 140/90 mmHg, proteinurie :+ (30 mg/dl) 5071 MgSO4; 5070 placebo prepartaal of binnen de 24 uur postpartum uitkomst: eclampsie, death of baby

Resultaten MagPIE MgSO4 58 % minder eclampsie ( 95% CI 40-71): 0.8% vs 1.9% geen verschil naar overlijden baby toe lager risico solutio ( RR 0.67, 99% CI 0.45-0.89)

diazepam Passeert placenta zeer vlot concentratie in navelstreng 3 x hoger dan in materneel serum ernstige neonatale respiratoire depressie

besluit Kies een antihypertensivum en wordt het gewoon maar neem geen ACE inhibitor , ATII antagonist of atenolol convulsies= MgSO4 ernstige ( >170/110mmHg): urapidil IV, nifedipine oraal, labetalol IV (hydralazine) in dubio: MgSO4

besluit Kies een antihypertensivum en wordt het gewoon maar neem geen ACE inhibitor , ATII antagonist of atenolol convulsies= MgSO4 ernstige ( >170/110mmHg): urapidil IV, nifedipine oraal, labetalol IV (hydralazine) in dubio: MgSO4

besluit Kies een antihypertensivum en wordt het gewoon maar neem geen ACE inhibitor , ATII antagonist of atenolol convulsies= MgSO4 ernstige ( >170/110mmHg): urapidil IV, nifedipine oraal, labetalol IV (hydralazine) in dubio: MgSO4 OOK PREVENTIEF

besluit Kies een antihypertensivum en wordt het gewoon maar neem geen ACE inhibitor , ATII antagonist of atenolol convulsies= MgSO4 ernstige ( >170/110mmHg): urapidil IV, nifedipine oraal, labetalol IV (hydralazine) in dubio: MgSO4

besluit Kies een antihypertensivum en wordt het gewoon maar neem geen ACE inhibitor , ATII antagonist of atenolol convulsies= MgSO4 ernstige ( >170/110mmHg): urapidil IV, nifedipine oraal, labetalol IV (hydralazine) in dubio: MgSO4 Men dient zich een antihypertensivum te kiezen en het gebruik van dit produkt gewoon te worden, best echter kiest men geen ACE inhibitor, geen angiotensine receptor antagonist of Atenolol. Bij ernstige pre-eclampsie heeft men de keuze uit Urapidyl intraveneus, Labetalol intraveneus of Nifedipine oraal. Convulsies worden best opgevangen met magnesiumsulfaat intraveneus en bij twijfel of men magnesiumsulfaat aan de pre-eclamptische patiënte dient toe te dienen wijst momenteel alles erop dat men best kiest voor de toediening.