Clozapine en mortaliteit Y. van der Zalm, I. Sommer, F. Termorshuizen, R. Schulte en J.P. Selten

Onderwerpen Lopend onderzoek Clozapine en mortaliteit, problemen Database-studies Voordelen Nadelen Bias Clozapine Design Suicide als uitkomstmaat Afzonderlijke studies

Lopend onderzoek Clozapine-trial Prescriptiecijfers Database-studie Denemarken, clozapine en mortaliteit Achmea database-studie Meta-analyse clozapine en mortaliteit

Meta-analyse mortaliteit Weinig RCT’s Veel beperkingen en bias in studies die er zijn Verschillen in: Populaties Diagnose Leeftijd Duur follow-up Vergelijkingsgroepen Geen AP AP anders dan clozapine

Database studies, voordelen A-selectieve representatieve populatie Lange observatieperiode Grote statistische power Scandinavië: gekoppelde registers Finland Denemarken Cohort Prevalentie Incidentie, nieuwe gebruikers

Database studies, nadelen Selectie-bias bv voorschrijfgedrag verandert, vaker SGA’s bij jongere patiënten Onbekend: Medicatie Inname Dosering en duur gebruik Tijdens opname Leefstijlfactoren Ernst ziekte Prevalentie, ook onbekend: Ziekteduur Medicatie-historie Opnames

Bias clozapine en mortaliteit Ernst Pos en neg symptomen Suïcidaliteit Vaker opnames Monitoring beschermend effect Bij start som. onderzoek 18 weken intensieve monitoring Regelmatig contact, o.a. metabole screening Bij somatische ziekte clozapine als eerste stop Infecties Onbekendheid clozapine in ziekenhuis

Bias design Intention-to-treat analyse Clozapine en sterfte algemeen Clozapine en suicide (-cloz) Current use analyse Clozapine en sterfte algemeen (+cloz) Clozapine en suicide

Suicide, extra bias Survivor-ship bias Suicides in eerste jaren na diagnose Clozapine na 2 andere AP, met vertraging Howes-> theoretische vertraging 4 jaar

Suïciderisico (1) Nederlandse database-studie 3 psychiatrische casusregisters 286 suicides Duur sinds diagnose: < 2jr 2-5jr >5jr Leeftijdsgroepen <40jr 40-60jr >60jr Termorshuizen et al., 2013

Termorshuizen et al., 2013

Suïciderisico (2) Kuo et al, 2005 Case-control studie, Taiwan 78 suïcides, helft in eerste vier jaar na eerste opname Melle, 2017 Prospectief, 10 jr follow-up, Denemarken/Noorwegen 16 suicides, 38% in eerste 2 jaar Black &Winokur, 1988 USA, 10 jr. follow-up 13 suïcides, allemaal <40jr.

Mortaliteit Schoenbaum et al., 2017 USA, Totale sterfte per leeftijdscategorie Eerste jaar na diagnose psychose MR 26-30jr 4,4 x groter dan MR 16-25jr

Suïciderisico geen AP Weitoft et al., 2014

Afzonderlijke studies Walker, 1997 Tiihonen, 2009 Reid, 1999 Gjerden, 2010 Munro, 2000 Girgis, 2011 Modai, 2001 Kivinimie, 2013 Sernyak, 2001 Crump, 2013 Meltzer, 2003 Weitoft, 2014 Hayes, 2014 Zagozdzon, 2016 Stroup, 2016 Wimberley, 2017

Walker et al., 1997 USA, Retrospectief, prevalentie 2 jaar follow-up 1991-1993 67 072 clozapinegebruikers (Nationaal Clozapine Register) <54jr >54jr Current use vergeleken met: recent use past use Vergelijking met gestandaardiseerde mortaliteitscijfers in VS voor patiëntjaren, etniciteit, geslacht en leeftijd

Huidig (<15d) versus recent gebruik (15-106d) Totale sterfte: mortaliteit-ratio 0.27 Suïcide: 0.15

Discussie Walker Hoogste mortaliteit in diegene die net gestopt waren Mogelijk gestopt door ziekte (bij all-cause mortality weinig autopsies) Mogelijk gestopt omdat resistent onder clozapine Rebound fenomeen? Volgens Walker niet: Gevonden suicide rates bij recent en past use komen overeen met suicidecijfers voor patiënten met schizophrenie. Maar: leeftijd gem. >35jr Nauwelijks verschil tussen recent en past use

Reid et al., 1998 Cohort, prevalentie, USA N> 30 000 Follow-up voor clozapine 6 jaar 1 suïcide Follow-up voor controles (met of zonder AP) 2 jaar 38 suïcides Current use

Reid et al. Geen verschillen in leeftijd Ziekteduur onbekend Mn bij clozapine lager suïciderisico? Niet gecorrigeerd voor: Ernst ziekte Dosis AP Risicofactoren suïcide Frequentie behandelcontact Andere medicatie

Munro et al., 1999 UK, prevalentie, follow-up 7 jaar 12 760 clozapine-gebruikers 144 sterfgevallen 13 suicides Aannames: verwachte aantal suïcides in UK suicide komt 20 x vaker voor bij patiënten met schizofrenie Gevonden resultaat: bij clozapine-gebruikers 5 x meer suïcides dan in algemene bevolking RR: 4,26

Munro et al. Niet gecorrigeerd voor: Dosis AP Risicofactoren suïcide Frequentie behandelcontact Andere medicatie Current use analyse Gem. leeftijd op baseline: Vrouwen: 39.7 jr, range 13.8-90.4 Mannen: 35.4 jr, range 9.6-84.1

Modai et al., 2000 Israël, Retrospectief, 6 jaar Cloz: N=561 Non-cloz: N=4918 Clozapine-gebruikers 3,6 keer vaker suïcide 2 suïcides vgl met 5 non-clozapine) p = 0.11 Geen informatie over: Leeftijd Stoppen AP Statistiek ?

Sernyak et al., 2001 USA, prevalentie, register veteranen Nieuwe gebruikers clozapine, n=1415 2380 controles 10 suicides cloz MR: 1,50 Short-term exposure MR: 2,60 P=0,76 Long-term exposure MR: 1,05 23 suicides non-cloz MR: 1,75 Voor mortaliteit algemeen: clozapine wel significant minder sterfte en groot verschil tussen korte en lange termijn gebruik van clozapine.

Sernyak, discussie Generaliseerbaarheid? Ontslag na klinische behandeling Veteranen Gem. leeftijd 43 Patienten blijven in clozapinegroep, ook na stoppen Wel gematcht op Leeftijd Psychosociale variabelen Klinisch verloop Bij matchen geen rekening gehouden met: Eerdere suicidepogingen Depressie

Meltzer, 2003 InterSept RCT, 11 landen High risk suicide 2 year follow-up Clozapine vs olanzapine Suicides 5 vs 3 (p=.73) Niet allemaal therapie-resistent We gematcht op frequentie behandelcontact

Meta-analyse Hennen et al. 2005 Walker 1997 (prevalentie, geen of ander AP) Reid 1998 ( “ “ ) Munro 1999 ( “ “ ) Sernyak 1999 ( “ “ ) Meltzer 2003 (RCT, olanzapine )

Tiihonen et al. 2009 Finland, databasestudie Follow-up 1996-2006 N=66 881 gem. leeftijd 51jr Gem duur start follow-up: 8,6jr Sterfte 19 735 Aantal pat zonder AP: 18 914 (28,3%) Duur follow-up: 7,8jr Sterfte 8277 (MR* 56,1) Aantal pat met AP: 47 967 Duur follow-up: 8,9jr Sterfte 11 458 (MR* 26,8) *MR per 1000p pj

Database-studie, prevalentie Geen gegevens over: Inname AP Dosis, duur gebruik (associatie sterfte) Alle gegevens tijdens opname Middelenmisbruik Burgerlijke staat Socio-economische status Ziekteduur Frequentie behandelcontact Ook missend: Leeftijden per AP-groep, met name geen-AP groep Polyfarmacie, onderscheid tusen wel/niet clozapine

Wel correctie voor Geslacht Leeftijd Ziekteduur, voor zover bekend Eerdere opnames ivm suïcidepogingen Schizofrenie Som. Diagnoses: Cancer, ischaemic heart disease Duur sinds start follow-up

Follow-up 1996-2006 Grote groep met diagnose voor 1996, survivors of early suicide risk. Binnen AP’s grote verschillen in ziekteduur Start follow-up: Toename gebruik clozapine Enorme groei in gebruik SGA’s Beddenreductie

Current use analyses: 4100 van de 19 735 sterfgevallen (8277 nooit AP) 7358? Na 2 dagen ziekenhuisopname exclusie Webappendix, patient years

Cumulatief gebruik AP ten opzichte van nooit AP

Proportional hazards assumption

Analyse cumulatief gebruik Doordat clozapine pas als derde AP gegeven wordt: overlijden bij clozapine telt altijd ook mee bij andere AP Andersom veel minder het geval

Aannames herberekening Proportie clozapine in monotherapie = proportie in polyfarmacie (waar OR’s op gebaseerd zijn) Proportie clozapine gebruik stabiel over tijd Verloop mortaliteit over tijd in hele sample is gelijk aan verloop mortaliteit in clozapine-groep Verlaagde suïcide clozapine tov perfenazine blijft Olanzapine: Webappendix: olanzapine meest van alle AP’s in eerste jaren

Gjerden, 2010 Noorwegen, N=34 494, prevalentie Monotherapie in 2003, follow-up meting in 2007 Geen informatie voor 2004 Alle AP-gebruikers in 2004 Diagnose onbekend Grootste deel voorgeschreven door GP Follow-up meting in 2007 Medicatie tussen 2004 en 2007 onbekend

Girgis et al., 2011 RCT, China N=169 Clozapine vs chlorpromazine 2 jaar behandeling, nog 7 jaar follow-up Beide armen 2 sterfgevallen

Kiviniemi et al., 2013 Finland, database-studie eerste diagnoses schizofrenie, incidentie-studie 1998-2003, 5 jaar gevolgd n = 6987 Current use, maar tot 6mnd voor dood 357 sterfgevallen 122 (34.2%) suicides en 83 (23.2%) CVD

Kivinimie niet gecorrigeerd voor: Levensstijl burgerlijke staat Ernst ziekte voorgeschreven medicatie ingenomen? Extra discussie-punten extra monitoring bij mensen die clozapine gebruiken survivorship bias

Crump et al., 2013 Zweden, database, diagnose (F20) tussen 2001 en 2009 N=23 971 Alleen ouder dan 25 jaar Gem ongeveer 45 jaar Follow-up 2005-2009 Verschillende AP Sole use Any use

Weitoft et al., 2014 Zweedse data-base studie Nested case-control voor mortaliteit Prevalentie, alle pat. met schizofrenie (F20 + F25) N=26 046 Gem. leeftijd 48jr 4 jaar follow-up (2006-2009) Cases 2284, rest controle Current use Geen informatie ernst ziekte Diagnoses vanaf 8 jr voor follow-up bekend

Resultaten Zowel olanzapine- als clozapine-gebruik is geassocieerd met verlaging in suicide-risico, maar alleen als niet gecorrigeerd wordt voor eerdere opnames en suicide-pogingen Bij aripiprazol is zowel algehele sterfte als sterfte door suïcide significant verlaagd

Weitoft/Crump Weitoft: Crump: Diagnose F20 + F25 Diagnose F20 Current use Verschillende AP Sole use Any use Gem leeftijd 48 Gem leeftijd 45 jr ouder dan 25 jaar

Hayes et al. 2014 UK, incidentie studie (eerste ICD-10 diagnose: F20, F25, F31 Follow-up: 2007-2011 Vergelijking: eerste clozapine recept vs nooit clozapine gebruikt (ander AP en geen AP) 14,754 mensen geïncludeerd in 5 jaar 879 overleden (clozapine 15) Aantallen: 696 clozapinegebruikers (bij excl bipolair) Gemiddelde follow-up 1105 dagen (SD 571)

Gecorrigeerd voor: ernst van stoornis psychiatrische en somatische problemen, mate van functioneren (gemeten met HoNOS), opiaat en drugsmisbruik etnicicteit huwelijkse staat leeftijd diagnose sociaal economische status Intensiteit monitoring

Discussie Reductie mortaliteit clozapine niet door toename monitoring Mensen die clozapine kregen waren ernstiger ziek, en functioneerden minder goed Factoren geassocieerd met clozapine-gebruik waren geassocieerd met hogere mortaliteit, behalve leeftijd Geen rekening gehouden met immortal-time bias

Left truncation

clozapine with those who were not (N = 14 754). Fig. 1. Kaplan–Meier curves displaying the survival status of people with serious mental illness comparing those who were prescribed clozapine with those who were not (N = 14 754). Fig. 1. Kaplan–Meier curves displaying the survival status of people with serious mental illness comparing those who were prescribed clozapine with those who were not (N = 14 754).

Zagozdzon et al., 2016 Database Polen Alleen AP-gebruik, geen diagnoses Alleen gecorrigeerd voor leeftijd

Discussie Grote verschillen tussen de verschillende jaren Andere regels Veranderingen in voorschrijfgedrag SGA: Bipolair dementie FGA: Depressie Angst Andere psychotische stoornissen

Stroup et al., 2016 USA, database, retrospectief Follow-up: 1 jaar, start bij nieuw AP Clozapinegebruikers, N=3123 Vergelijking met start ander AP Matched controls met TRS, N=3123 Gemiddelde leeftijd 38,9 jr i.t.t. en as treated analyse

Wimberley et al., 2017 Denemarken, database-studie 2370 TRS patients, 1372 clozapine-gebruikers Clozapine Diagnose schizofrenie + psychiatrische opname binnen 18 maanden na tenminste 2 AP gebruikt te hebben. >90 dagen polyfarmacie Clozapine vergeleken met geen clozapine Incidentiestudie, eerste diagnose schizofrenie na 1996 TRS voor 1-6-2013 158 sterfgevallen in 17 jaar follow-up

Discussie (1) Niet gecontroleerd voor: Ernst ziekte Andere medicatie naast AP Reden van stoppen AP Contact hulpverlening Eerste jaar na stoppen clozapine hoogste mortaliteit Stoppen monitoring? Veroorzaakt door eerder clozapine-gebruik?

Discussie (2) Sensitiviteitsanalyses: Tijd klinisch geëxcludeerd Follow-up tot 2007 (2 jaar med. onbekend) geen verschil Depotmedicatie (monitoring) Follow-up 1 jaar (Stroup?) sterker effect

Stroup/Wimberley Grote verschillen prescriptiecijfers Stroup: alleen vergelijking met andere AP Wimberley: alleen schizofrenie

Mortaliteit suïcide Clozapine vs olanzapine Study HR (suicide) 95% CI Weitoft 1,02 0,22-4,67 Kiviniemi 0,35 0,10-1,29 Tiihonen 0,36 0,14-0,93 Meltzer 1,67 0,4-6,96 Totaal 0,56 0,21-1,52

Algehele conclusie Veel bias in studies over clozapine en mortaliteit. Bewijs minder sterk dan studies suggereren, zeker tov andere AP. Wel aanwijzingen dat clozapine zowel algehele sterfte als sterfte door suïcide vermindert.

Verdere vragen Yvonne van der Zalm Tel.: 06-11519672 y.vanderzalm@rivierduinen.nl