Klinische implementatie NIPT Lean Beulen AIOS Verloskunde en Gynaecologie

Disclosure Potentiële belangenverstrengeling: Geen

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Prenatale screening en diagnostiek Prenatale testen?

Prenatale diagnostiek Cave: kans op iatrogene miskraam 1,0%  0,3-0,5% Tabor A, et al. Lancet 1986;1:1287-93 Alfirevic Z, et al. Cochrane Database Syst Rev 2003.

Prenatale screening maternale leeftijd ≥ 36 jaar sensitiviteit 25 – 30 % kans op trisomie 21 1:65 eerste trimester combinatietest - leeftijd - NT-meting (11+2 – 14+1 weken) - serumscreening: fhCG, PAPP-A (9+0 – 14+1 weken) afkappunt 1:200 sensitiviteit 85 – 95 % 5 – 7 % screen-positief FPR < 36 jaar 4 % FPR ≥ 36 jaar 14 % kans op trisomie 21 1:14 Wapner R, et al. N Engl J Med 2003;349:1405-13. Go ATJI, et al. Ned Tijdschr Geneesk 2005;149:2795-9. Nicolaides KH. Prenat Diagn 2011; 31:7-15. Engels MA, et al. Prenat Diagn 2001;13:1241-5.

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Wat is NIPT? niet-invasieve prenatale test celvrij foetaal DNA in maternaal plasma Bianchi BW. Nat Med 2012;18:1041-51.

Wat is NIPT?

Wat is NIPT? Celvrij foetaal DNA in maternaal plasma: apoptotische cellen foeto-maternale scheidingsvlak (cytotrophoblast)  gefragmenteerd foetaal DNA detecteerbaar vanaf 5 weken zwangerschap relatief hoge concentratie (5-15% van totale hoeveelheid celvrij DNA in maternaal plasma) verdwijnt snel na geboorte (gemiddelde halfwaardetijd 16 minuten) Lo YMD, et al. Am J Hum Genet 1998;62:768-75. Jackson L. Prenat Diagn 2003;837-46. Lo YMD, et al. Am J Hum Genet 1999;64:218-224. Lun FM, et al. Clin Chem 2008;54:1664-72.

Wat is NIPT? detectie van paternaal geërfd DNA foetale geslachtsbepaling foetale Rhesus-D-typering hemoglobinopathieën Faas, BH, et al. Lancet 1998;352:1196. Rijnders RJ, et al. Obstet Gynecol 2001;98:374-8. Scheffer PG, et al. Obstet Gynecol 2010;115:117-26. Scheffer PG, et al. BJOG 2011; 118:1340-8.

Wat is NIPT? techniek vereist die subtiele verschillen kan detecteren trisomie 21 monster % foetaal DNA  chr 21 (%)  chr 21 (-voud) vlok (CVS) 100% 50% 1.5 maternaal plasma ~10% 5% 1.05 techniek vereist die subtiele verschillen kan detecteren Lo LYM, Chiu RWK. Nat Rev Genet, 2007;8:71-77.

Wat is NIPT? Massively Parallel Sequencing (MPS) Chiu RWK, et al. PNAS 2008;105:20458-63.

Testeigenschappen T21, T18, T13 T21: detectie 99.2% fout-positief 0.09% T18: detectie 96.3% fout-positief 0.13% T13: detectie 91.0% fout-positief 0.13% Gil MM, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;45:249-266.

Wat is NIPT? Z-score < -3: monosomie 21 Z-score -3 tot +3: normaal Z-score > +3: trisomie 21 Chiu RWK, et al. PNAS 2008;105:20458-63.

Van bloedafname tot testresultaat  centrifugatie  plasmaverzameling data-analyse  MPS  library preparation T21 or T21 DNA-isolatie 18

Klinische implementatie NIPT Van… Naar…

Chiu RWK, et al. BMJ 2011. Ehrich M, et al. Am J Obstet Gynecol 2011. Palomaki GE, et al. Genet Med 2011. Sehnert AJ, et al. Clin Chem 2011. Bianchi BW, et al. Obstet Gynecol 2012. Sparks AB, et al. Am J Obstet Gynecol 2012. Norton ME, et al. Am J Obstet Gynecol 2012.

Aandachtspunten NIPT is gevalideerd voor de detectie van trisomie 21, 18 en 13, maar kan ook andere afwijkingen detecteren! NB geen geslachtschromosomen Resolutie NIPT ≥ 15 à 20 Mb karyotypering ≥ 5 à 10 Mb microarray ≥ 10 à 15 kb Straver R, et al. Nucl Acids Res 2014;42:e31.

Aandachtspunten maternale factoren: dragerschap chromosomale afwijking, maligniteit, gewicht foetale factoren: placenta mozaïcisme (CPM), vanishing twin Cave: foetale fractie wordt niet bepaald Ashoor G, et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:26-32. Bianchi DW, et al. JAMA 2015;314:162-9.

Vragen?

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Verenigde Staten

Europa WBO

Nederland Prenatale screening = bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is WBO  Vergunning minister VWS Na advies Gezondheidsraad

Klinische implementatie NIPT onderzoekspopulatie: verhoogde kans o.b.v. FCT 1: ≤ 200 of VG geen test invasieve PD (CVS of AP) continueren zwangerschap TOP

Klinische implementatie NIPT onderzoekspopulatie: verhoogde kans o.b.v. FCT 1: ≤ 200 of VG geen test NIPT invasieve PD (CVS of AP) geen test invasieve PD (CVS of AP) continueren zwangerschap TOP

Klinische implementatie NIPT Inclusiecriteria TRIDENT: Maternale leeftijd ≥ 18 jaar, informed consent mogelijk Zwangerschapsduur ≥ 10 weken Verhoogde kans op kind met chromosoomafwijking op basis van de combinatietest (≥ 1:200) Of: een medische indicatie (voorgeschiedenis)

NIPT als secundaire screening Exclusiecriteria TRIDENT: Vanishing twin Bichoriale gemelli graviditeit Echoscopische afwijkingen, waaronder NT ≥ 3.5 mm  zwangere krijgt QF-PCR en microarray onderzoek aangeboden Maternale maligniteit

NIPT als secundaire screening Counseling over screeningsmogelijkheden Combinatietest Hoog risico > 1 op 200 Laag risico < 1 op 200 Geen onderzoek Alle Nederlandse zwangere vrouwen NIPT studie Vlokkentest Vruchtwaterpunctie n = 1413 6.1% n = 23232 ~28% Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016;36:1083-1090.

NIPT als secundaire screening Afwijkende uitslag Vlokkentest / vruchtwaterpunctie Normale uitslag Zwangere vrouwen die kiezen voor NIPT (prenataal centrum) Onderzoek voor bevestiging n = 1325 (95.6%) n = 1390 NIPT afwijkend T21, T18, T13 n = 42 68.9% Overig n = 19 31.1% n = 1214 o.b.v. FCT (~86% van 1413) n = 61 (4.4%) n = 176 o.b.v. anamnese geen uitslag n = 4 (0.3%) Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016;36:1083-1090.

Testeigenschappen T21, T18, T13 Geen T21 NIPT afwijkend 29 2 31 NIPT normaal 1 1356 30 1358 1388 sens 96.7% spec 99.9% PPV 93.5% NPV 99.9% T18 Geen T18 NIPT afwijkend 4 1 5 NIPT normaal 1383 1384 1388 sens 100 % spec 99.9% PPV 80.0% NPV 100 % Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016;36:1083-1090.

Testeigenschappen T21, T18, T13 Geen T13 NIPT afwijkend 4 2 6 NIPT normaal 1382 1384 1388 sens 100 % spec 99.9% PPV 66.7% NPV 100 % Overige afwijkingen Andere trisomieën n = 15 T7, T8, T9, T16, T20, T22 Subchromosomale afwijkingen n = 4 dup 7q, del 11p, 10.2 Mb del 12q 18 Mb 18p Niet gedetecteerd n = 5 T21, triploïdie (PD na normale NIPT n = 21) mozaiek T8, 0.1 Mb del 9p, 1.7Mb del Xp Oepkes D, et al. Prenatl Diagn 2016;36:1083-1090.

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

NIPT als primaire screening Norton ME, et al. N Engl J Med 2015;372:1589-97.

NIPT als primaire screening Norton ME, et al. N Engl J Med 2015;372:1589-97.

Testeigenschappen T21, T18, T13 NIPT NIPT hoogrisico populatie algemene populatie T21: PPV 94% PPV 75% T18: PPV 80% PPV 24% T13: PPV 67% PPV 23% RIVM DIN 2.1 nascholing prenatale screening voor counselors, 2016. Taylor-Phillips S, et al. BMJ open 2016;6:e010002.

NIPT als primaire screening Exclusiecriteria TRIDENT: Vanishing twin Bichoriale gemelli graviditeit Echoscopische afwijkingen, waaronder NT ≥ 3.5 mm Maternale chromosoomafwijking (excl. gebalanceerde translokatie 13;21) Maternale maligniteit Recente bloedtransfusie, stamcel-/orgaantransplantatie, of immunotherapie

T21, T18 of T13 2:1000 nevenbevinding 2:1000

Vragen?

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Geïnformeerde besluitvorming Prenatale screening? Geïnformeerde besluitvorming?

Geïnformeerde besluitvorming Prenatale screening? Geïnformeerde besluitvorming? Gebaseerd op voldoende relevante kennis Passend bij waarden / attitude t.o.v. prenatale screening Marteau TM, et al. Health Expect 2001;4:99. Green JM, et al. HTA 2004;8:1. Michie A, et al. Pat Educ Couns 2002;48:87. Ames AG, et al. Eur J Hum Genet 2015;23:8.

Geïnformeerde besluitvorming Effect decision aid? Stacey D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2014, issue 1.

Decision aid prenatale testen RCT (gerandomiseerde gecontroleerde studie): Controle: standaard prenatale zorg Interventie: standaard prenatale zorg + decision aid prenatale testen

Decision aid prenatale testen Elwyn G, et al. BMJ 2006;333:417. Elwyn G, et al. PLoS One 2009;4:e4705.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Primaire uitkomstmaat: Geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening Marteau TM, et al. Health Expect 2001;4:99. Michie A, et al. Pat Educ Couns 2002;48:87.

Decision aid prenatale testen Primaire uitkomstmaat: Geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening Secundaire uitkomstmaten: Kennis Attitude Consistentie tussen attitude en gedrag Schoonen HMHJD, et al. Pat Educ Couns 2011;84:265. Van den Berg M, et al. Genet Med 2005;7:332. Schoonen HMHJD, et al. Pat Educ Couns 2012;87:351. Fransen MP, et al. J Epid Comm Health 2010;64:262.

Decision aid prenatale testen Primaire uitkomstmaat: Geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening Secundaire uitkomstmaten: Kennis Attitude Consistentie tussen attitude en gedrag Beslissingsconflict, tevredenheid over de beslissing, angst O’Connor AM. Med Decis Making 1995;15:25. Marteau TM, et al. Br J Clin Psych 1992;31:301. Brehaut JC, et al. Med Decis Making 2003;23:281.

Decision aid prenatale testen Controle Decision aid gerandomiseerd n = 157 gerandomiseerd n = 157 respons Q1 n = 135 (86%) respons Q1 n = 132 (84%) inclusie n = 130 inclusie n = 131 respons Q2 n = 112 (86%) respons Q2 n = 115 (88%)

Decision aid prenatale testen Beulen L, et al. Eur J Hum Genet 2016.

Decision aid prenatale testen Controle Decision aid inclusie n = 130 inclusie n = 131 screening n = 67 (52%) screening n = 79 (60%) NIPT (elders) n = 5 (7%) +1 FCT n = 62 (93%) FCT n = 77 (97%) NIPT (elders) n = 2 (3%) +4 verhoogde kans n = 5 (8%) verhoogde kans n = 5 (6%)

Geïnformeerde besluitvorming

Geïnformeerde besluitvorming

R: geïnformeerde besluitvorming

R: geïnformeerde besluitvorming

Geïnformeerde besluitvorming Het gebruik van een web-based multimedia decision aid verbetert geïnformeerde besluitvorming over prenatale screening.

Klinische implementatie NIPT Prenatale screening en diagnostiek Wat is NIPT? NIPT als secundaire screening NIPT als primaire screening Geïnformeerde besluitvorming

Klinische implementatie NIPT Lean Beulen AIOS Verloskunde en Gynaecologie