Glycogeenstapelingsziekte type II Ziekte van Pompe Douglas Kim Coassistent Kindergeneeskunde

Dhr A. 23 jaar 1 Reden van komst: Verhoogde transaminasewaarden Voorgeschiedenis: Scoliose Anamnese: Verwezen door HA naar polikliniek Hepatologie, wegens per toeval ontdekte afwijkingen in de leverwaarden. Behoudens enige vermoeidheid geen klachten. Drinkt wekelijks 3EH alcohol, gebruikt geen drugs, medicatie of kruiden en was niet op reis geweest. Lichamelijk onderzoek: Niet zieke man, helder en adequaat. Geen bijzonderheden. 18-jan-172

Casus Aanvullend onderzoek: Lab: ASAT 131, ALAT 198, CK 885, ferritine 154, transferrinesaturatie 63.7% vervolg AO Bloedonderzoek: verhoogde lactaatconcentratie  echo en leverbiopsie  opvallende glycogeenstapeling! dd. Alcoholische hepatitis; auto-immuunhepatitis; 6mnd volledige abstinentie en budesonide  geen verbetering c/ verlaagde α-glucosidaseactiviteit i.c.m persisterende afwijkingen van de leverenzymwaarden en verhoogd CK DNA onderzoek: mutatie in GAA-gen 18-jan-173

Introductie Nederlandse patholoog Dr. J.C. Pompe (1932) 2 Baby (7 maanden): met algehele spierzwakte, overleden aan idiopathische hypertrofie van het hart Grote hoeveelheden glycogeen in vrijwel alle weefsels 1954 lijst met verschillende glycogeenstapelingsziekten: glycogeenstapelingsziekte type II (GSD II) Zure maltase deficientie Ziekte van Pompe: progressieve, genetische stapelingsziekte waarbij glycogeen zich ophoopt in diverse weefsels 18-jan-174

Epidemiologie 2 18-jan-175

Pathogenese 1 (1) Deficiëntie van glycolytisch enzym α-glucosidase (zure maltase); door autosomaal recessief overervende mutaties in GAA-gen. Noodzakelijk voor de afbraak van glycogeen in het lysosoom  stapeling lysosomaal glycogeen in vrijwel alle cellen, effecten voornamelijk merkbaar in de spieren. Verschillende mutaties in het zure α-glucosidase gen (chromosoom 17) Resterende enzymactiviteit: zuigelingen (<1%), kinderen & volwassenen (2-40%) 18-jan-176

Pathogenese (2) Spierschade 3 Glycogeenstapeling  lysosomen barsten open  auto-lytische enzymen komen vrij  architectuur spiercel verstoord  minder goed kunnen samentrekken 18-jan-177

Klinische presentatie (1) 18-jan-178 Infantiele vorm 4,5,6 Klassiek (1-6 mnd) cardiomegalie (92%) respiratoire distress (78%) gegeneraliseerde spierzwakte (63%) voedingsproblemen (57%), groeistoornis (53%) hypotonie macroglossie hepatomegalie motorische mijlpalen (omrollen, zitten, staan) niet behalen † 6-8 mnd, meestal niet ouder dan 1 jaar Niet-klassiek: 1-2e levensjaar hypotonie zonder cardiomyopathie

Klinische presentatie (2) 18-jan-179 Juveniele/volwassen vorm Langzaam progressieve proximale spierzwakte (heup) rolstoelgebondenheid Kan op iedere leeftijd ontstaan Gelijke mutatie: verschillende leeftijd tot uiting Epigenetische factoren & omgevingsfactoren Typisch zonder cardiomegalie (zeldzaam) Myopathie skeletspieren, uiteindelijk respiratoire insufficiëntie Scoliose (rugspieren) Vertraagde grove motoriek ontwikkeling Diafragma  respiratoire problemen (20-30 jarige leeftijd†)

Diagnostiek (1) 18-jan-1710 diafragma  respiratoire problemen krijgt (20-30 jarige leeftijd † ) Veel minder cardiomegalie dan de infantiele vorm Bepaling α-glucosidase activiteit Leukocyten & ‘dried blood spots’ d.m.v. enzym assays Spierweefsel Gekweekte fibroblasten (huicellen), spierweefsel Genetische analyse van het GAA-gen minder invasief, routinematig beschikbaar en kan mogelijk ook genotype-fenotype informatie geven Gouden standaard Prenatale diagnostiek DNA mutatie in familie Chorion vlokken of vruchtwatercellen α-glucosidase activiteit (klassiek infantiel) DNA analyse

Diagnostiek (2) 18-jan-1711 diafragma  respiratoire problemen krijgt (20-30 jarige leeftijd † ) Veel minder cardiomegalie dan de infantiele vorm Aanvullend: Glucose tetrasaccharide meting (urine) bij enzym vervangende therapie (ERT) Lab: CK ↑, LDH ↑, AST ↑

Differentiaal diagnose 7 (1) Afhankelijk van leeftijd waarop symptomen ontstaan Onderscheid: creatine kinase ↑ en afwezigheid van andere metabole stoornissen (hypoglycemie en metabole acidose) Klassiek infantiele vorm Spinale musculaire atrofie type 1 (SMA 1) Ziekte van Danon Glycogeenstapelingsziekte type 3a/4 Myocarditis Carnitine opnamedeficientie Mitochondriale respiratoire keten defect Idiopathische hypertrofische cardiomyopathie 18-jan-1712

Differentiaal diagnose (2) Juveniele/Volwassen vorm Spierdystrofie Duchenne-Becker Limb-girdle dystrofie Glycogeen stapelingsziekten (GSD type V, VI) Polymyositis 18-jan-1713

Therapie 18-jan-1714 Behandeling van symptomen Cardiomyopathie, longfunctie 8 Enzymvervangende therapie (2006) met α-glucosidase: stabilisatie van de zieke  verbeterde loopafstand en stabilisatie van longfunctie Effectiviteit: mogelijke samenhang met duur van de ziekte. Patiënten met weinig skeletspierschade en lage glycogeenconcentraties reageren het beste op de therapie  patiënt in vroeg stadium diagnosticeren!

Myozyme 9,10 18-jan-1715

Klinische resultaten ERT ERT bij infantiele vorm Wekelijkse dosis (40mg/kg) Alle patiënten (6) > 2 jaar Significante verbetering hypertrofie hart Toename spierkracht en functie Spiermorfologie verbeterde (weinig spierschade = betere reactie) α-glucosidase activiteit normaal (op één na) ERT bij juveniele/volwassen vorm Wekelijkse dosis (10mg/kg) 3 patiënten (twee adolescenten, één volwassene  20mg/kg) Toename spierkracht en functie Vergelijkbare met normale waarden Stabilisatie van longfunctie, minder vermoeid, QoL ↑ 18-jan-1716

Een mogelijke toekomstige behandeling Gentherapie Gezuiverd uit melk van transgene konijnen Recombinant humaan α-glucosidase α-glucosidase gen introduceren in lichaamscellen Vector (virus) Ratten, muizen, kwartels: veel belovende resultaten Langdure expressie Vorming antilichamen (vector en/of α-glucosidase) 18-jan-1717

Terug naar de casus 18-jan-1718 Cardiale en pulmonale afwijkingen werden niet gevonden Patiënt is door verwezen naar het Pompe centrum in Rotterdam voor enzymvervangende therapie

Take home message Wanneer een patiënt minimale symptomen en chronisch licht verhoogde transaminasewaarden heeft, dient men ook extra-hepatische aandoeningen als onderliggende oorzaak uit te sluiten Patiënten met weinig skeletspierschade en lage glycogeenconcentraties reageren het beste op de therapie  patiënt in vroeg stadium diagnosticeren 18-jan-1719

Bronnen 1 Geraadpleegd op 11 januari Geraadpleegd op 12 januari Geraadpleegd op 17 januari Geraadpleegd op 17 januari disease-glycogen-storage-disease-ii-acid-maltasehttps://www-uptodate-com.ezproxy.leidenuniv.nl:2443/contents/lysosomal-acid-alpha-glucosidase-deficiency-pompe- disease-glycogen-storage-disease-ii-acid-maltase 6 Geraadpleegd op 17 januari Geraadpleegd op 12 januari %20Webpdf%20Folder%20Airstacken%20A5.pdf. Geraadpleegd op 12 januari %20Webpdf%20Folder%20Airstacken%20A5.pdf 9 Geraadpleegd op 14 januari Geraadpleegd op 14 januari deficiency?source=search_result&search=pompe%20disease&selectedTitle=1~33. Geraadpleegd op 17 januari deficiency?source=search_result&search=pompe%20disease&selectedTitle=1~33