Anemie door beenmergverdringing 4/27/2017 Anemie door beenmergverdringing Dr. Dimitri Breems, internist-hematoloog 2012

Coronair lijden waarvoor PTCA Rugoperatie 4/27/2017 Casus patiënt H 79 jarige vrouw Voorgeschiedenis: Coronair lijden waarvoor PTCA Rugoperatie Moeheid en kortademigheid bij inspanning, koorts en nachtzweten LO: bleke vrouw, iets kortademig

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt H Laboratoriumonderzoek: Hb 9,6 g/dl (10,8-14,2) Trombo’s 57 x109/l (142-330) Leukocyten 2,3 x109/l (3,5-9,8)

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt H Laboratoriumonderzoek: Hb 9,6 g/dl (10,8-14,2) Trombo’s 57 x109/l (142-330) Leukocyten 2,3 x109/l (3,5-9,8) Formule: Neutrofielen 23% (40-75) Eosinofielen 0% (1-8) Basofielen 0% (0-2) Lymfocyten 76% (18-48) Monocyten 1% (4-11)

Casus patiënt H Conclusie Systemische klachten Pancytopenie koorts 4/27/2017 Casus patiënt H Conclusie Systemische klachten koorts nachtzweten Pancytopenie

Perifeer bloed patiënt H 4/27/2017 Perifeer bloed patiënt H

Normaal perifeer bloed 4/27/2017 Normaal perifeer bloed

Beenmerguitstrijk patiënt H 4/27/2017 Beenmerguitstrijk patiënt H

Casus patiënt H Beenmergaspiraat Hypocelulair 4/27/2017 Casus patiënt H Beenmergaspiraat Hypocelulair Dysplastische erythropoiese Blasten 7,3% (0,0-5,0) Karyotypering: 54-57, XX,+X, +1, +2, DEL(5)(Q14Q34), +6, +8, +8, +9, +10, +11, ADD(14)(Q32)[3], +19, +22[2], +MAR[4][CP8][8]

Casus patiënt H Beenmergaspiraat Hypocelulair 4/27/2017 Casus patiënt H Beenmergaspiraat Hypocelulair Dysplastische erythropoiese Blasten 7,3% (0,0-5,0) Karyotypering: 54-57, XX,+X, +1, +2, DEL(5)(Q14Q34), +6, +8, +8, +9, +10, +11, ADD(14)(Q32)[3], +19, +22[2], +MAR[4][CP8][8] Diagnose: Myelodysplastisch syndroom met toegenomen blasten, MDS-RAEB-1

Myelodysplastische syndroom 4/27/2017 Myelodysplastische syndroom Incidentie per 100.000 per jaar: <50 jaar 0,5 50-59 jaar 5,3 60-69 jaar 15 70-79 jaar 49 ≥80 jaar 89 Williamson et al, Br J Haematol 1994.

4/27/2017

4/27/2017

4/27/2017

Afwijking in myeloïde stamcel Chromosomale afwijkingen 4/27/2017 Pathogenese Afwijking in myeloïde stamcel Chromosomale afwijkingen Kwantitatieve en kwalitatieve afwijkingen in drie myeloïde cellijnen Ineffectieve hematopoïese Anemie (85%) Neutropenie (50%) Trombopenie (25%) Kans op evolutie naar acute myeloïde leukemie

WHO-classificatie Perifeer bloed Beenmerg 4/27/2017 WHO-classificatie Perifeer bloed Beenmerg Refractaire cytopenie met dysplasie in één cellijn Anemie, neutropenie of trombopenie Blasten <1% Dysplasie in één cellijn Blasten <5% Refractaire cytopenie met dysplasie in meerdere cellijnen Cytopenie in ≥2 cellijnen Dysplasie in ≥2 cellijnen MDS met toegenomen blasten (MDS-RAEB-1) Cytopenie ≥1 cellijn Dysplasie in ≥1 cellijn Blasten 5-9% (MDS-RAEB-2) Blasten 5-19% Blasten 10-19% MDS met geïsoleerde del(5q) Anemie Trombocyten n/++ Megakaryocyten afw Geïsoleerde del(5q)

Overleving obv MDS classificatie

Geen curatieve behandeling behoudens allogene stamceltransplantatie 4/27/2017 Behandeling Geen curatieve behandeling behoudens allogene stamceltransplantatie Symptomatische behandeling Correctie van cytopenieën IJzerchelatie ivm erythrocyten transfusie geïnduceerde hemochromatose DNA hypomethylatie

5-aza-2’-deoxycitidine Gen re-expressie 4/27/2017 DNA hypomethylatie 5-azacitidine 5-aza-2’-deoxycitidine Gen re-expressie

Behandeling met 5-azacitidine (Vidaza) 4/27/2017 Behandeling met 5-azacitidine (Vidaza) Subcutane toediening 1x/dag gedurende 7 dagen iedere 4 weken Klachten van koorts en nachtzweten verdwenen Verdwijnen van transfusie nood Normalisatie van bloed en beenmerg

Behandeling met Vidaza patiënt H Dag 0 Maand 6 Maand 12 Maand 18 Maand 21 Hb (g/dl) 9,4 13,0 13,2 10,3 9,0 Granulocyt (x109/l) 0,27 2,70 1,58 0,34 0,22 Trombocyt 89 210 262 127 145 Beenmerg blasten(%) 7,3 0,0 3,5 - Beenmerg karyotype Sterk afwijkend Normaal 46,XX

Voortvarend behandelen Profylactische antibiotica 4/27/2017 Infecties bij MDS Voortvarend behandelen Profylactische antibiotica Bij neutropenie <1.0x109/L en infecties met koorts en/of systemische symptomen insturen voor klinische behandeling

Bloedingsproblemen bij MDS Trombopenie 4/27/2017 Bloedingsproblemen bij MDS Trombopenie Trombopathie geeft bloedingsproblemen ook bij relatief normale trombocyt getallen

Aandachtspunten bij MDS 4/27/2017 Aandachtspunten bij MDS Onbegrepen anemie, neutropenie of neutropenie: denk aan MDS Snel verslechteren van bloedbeeld of nieuwe symptomen: denk aan evolutie MDS of progressie naar AML

LO: iets bleke negroïde vrouw 4/27/2017 Casus patiënt W 26 jarige vrouw Voorgeschiedenis: Allopecia na behandeling met onbekend kappersproduct Recente zwangerschapsonderbreking Moeheid, gevoel van zwakte, krampen in handen en armen, neusbloedingen en slijmvlies bloedingen in de mond. LO: iets bleke negroïde vrouw

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt W Laboratoriumonderzoek: Hb 9,6 g/dl (10,8-14,2) Trombo’s 8 x109/l (142-330) Leukocyten 1,4 x109/l (3,5-9,8) Formule: Neutrofielen 41% (40-75) Eosinofielen 0% (1-8) Basofielen 1% (0-2) Lymfocyten 46% (18-48) Monocyten 12% (4-11)

Moeheid en slijmvliesbloedingen Pancytopenie 4/27/2017 Casus patiënt W Conclusie Moeheid en slijmvliesbloedingen Pancytopenie

Beenmerguitstrijk patiënt W 4/27/2017 Beenmerguitstrijk patiënt W

Casus patiënt W Beenmergaspiraat Normocelulair Normale hematopoiese 4/27/2017 Casus patiënt W Beenmergaspiraat Normocelulair Normale hematopoiese Blasten 1,7% (0,0-5,0) Karyotypering: niet gelukt

Botbiopsie patiënt W

Botbiopsie normaal

4/27/2017 Aplastische anemie

Casus patiënt W Diagnose: aplastische anemie 4/27/2017 Casus patiënt W Diagnose: aplastische anemie Behandeling: immuunsuppressieve behandeling in de vorm van antilymfocytaire immunoglobulinen (ATG), solumedrol en ciclosporine

Bloedbeeld patiënt W Patiënt W Dag 0 Week 1 Maand 1 Maand 3 Maand 9 Hb (g/dl) 8,8 7,4 11,4 9,7 Leukocyt (x109/l) 2,6 3,6 2,4 1,6 Trombocyt 26 106 178 145 23

Recidief pancytopenie Koorts Gewrichtsklachten en pijnlijke spieren 4/27/2017 Casus patiënt W Recidief pancytopenie Koorts Gewrichtsklachten en pijnlijke spieren Ulcera in mond Toename allopecia Psychotisch beeld Labo: anti-nucleaire antistoffen positief

Diagnose: Systemische lupus erythematosus 4/27/2017 Casus patiënt W Diagnose: Systemische lupus erythematosus Behandeling: Methylprednisolon Antipsychotica

Anamnese en lichamelijk onderzoek belangrijk voor diagnose 4/27/2017 Conclusies Onverklaarde anemie/pancytopenie kan symptoom zijn onderliggende systeemaandoening Anamnese en lichamelijk onderzoek belangrijk voor diagnose Vaak geen specifieke testen

Casus patiënt D 66 jarige man Voorgeschiedenis: Epilepsie 4/27/2017 Casus patiënt D 66 jarige man Voorgeschiedenis: Epilepsie Colondiverticulose Psychotische stoornis Ethylisme Nicotine abusus CVA rechter hemisfeer op 60 jaar Recent ischemie rechter been waarvoor trombectomie arteria femoralis superficialis

Casus patiënt D Anamnese: Lichamelijk onderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt D Anamnese: kortademig bij inspanning Lichamelijk onderzoek: bleke, magere man geen klieren hart/longen/abdomen gb

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt D Laboratoriumonderzoek: Hb 7,9 g/dl (10,8-14,2) MCV 82,2 fl (82,4-97,3) Reticulo’s 57 x109/l (16-70) Trombo’s 688 x109/l (142-330) Leukocyten 7,4 x109/l (3,5-9,8) Formule: Neutrofielen 64% (40-75) Eosinofielen 2% (1-8) Basofielen 0% (0-2) Lymfocyten 16% (18-48) Monocyten 18% (4-11)

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt D Laboratoriumonderzoek: Glucose 102 mg/dl (70-100) Creatinine 0,68 mg/dl (0,66-1,25) Natrium 140 meq/l (137-145) Kalium 4,7 meg/l (3,5-5,1) GOT (AST) 38 U/l (17-59) GPT (ALT) 73 U/l (<49) Alk. Fosf. 93 U/l (38-126) Gamma GT 73 U/l (15-73) Albumine 28,4 g/l (35,0-50,0)

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt D Laboratoriumonderzoek: Serumijzer 56 μg/dl (49-181) Ferritine 34 ng/ml (20-250) Transferrine 221 mg/dl (180-380) IJzerverzadiging 25% (20-50) Foliumzuur 3,4 μg/l (4,6-18,7) Vitamine B12 267 g/l (191-663)

Laboratoriumonderzoek: 4/27/2017 Casus patiënt D Laboratoriumonderzoek: Bilirubine 0,4 mg/dl (0,2-1,3) LDH 689 U/l (313-618) Haptoglobine 41,3 mg/dl (30-200) As erythrocyten: negatief CRP 3,3 mg/dl (<0,5) Fibrinogeen 6,91 g/l (2,00-4,00) TSH 0,59 μU/ml (0,47-4,70)

Casus patiënt D Technische onderzoeken: 4/27/2017 Casus patiënt D Technische onderzoeken: Gastroscopie: milde gastritis, H. pylori negatief Colonscopie: kleine sesiele poliep en diverticulose Beenmergonderzoek: Normocelulair Normale hematopoiese Blasten 1,3% (0,0-5,0) Karyotypering: 46,XY (normaal) IJzerkleuring:

Beenmerguitstrijk patiënt D

Anemie van chronische ziekte/inflammatie 4/27/2017 Anemie van chronische ziekte/inflammatie Normochrome, normocytaire anemie Ernstig trauma Hartfalen Diabetes mellitus Geactiveerd immuunsysteem Ouderdom Maligniteit Chronische nierziekte HIV infectie

Anemie van chronische ziekte/inflammatie 4/27/2017 Anemie van chronische ziekte/inflammatie Pathogenese Verminderde rode bloedcelproductie door beenmerg Verkorte levensduur van erythrocyten Abnormaal ijzermetabolisme Verlaagde plasma ijzerwaarden IJzer niet beschikbaar voor hemoglobine synthese Verminderde productie en/of gevoeligheid voor erythropoietine Toegenomen apopthose van erythroide voorlopercellen

Anemie van chronische ziekte/inflammatie 4/27/2017 Anemie van chronische ziekte/inflammatie Inflammatoire status Monocyten en macrofagen produceren cytokines (Interleukine-1, IL-6 en Tumor necrosis factor alfa) Verminderde beenmerg gevoeligheid voor erythropoietine Inductie van apopthose van erythroide voorlopercellen Verlaging van erythropoietine productie Acute fase eiwit hepcidin verhoogd Negatieve regulator van ijzerabsorptie in de dunne darm Verminderd afgifte van ijzer door macrofagen Verbetering van anemie door toediening van anti-TNF-α of anti-IL-6

Laboratoriumonderzoek (ACD) 4/27/2017 Laboratoriumonderzoek (ACD) Normocytaire en normochrome anemie Hemoglobine 10-11 g/dl ±20% Hb <8 g/dl Verlaagd aantal reticulocyten Verlaagd serum ijzer en transferrine bij normale transerrine saturatie Ferritine normaal tot verhoogd Verhoogde acute fase eiwitten Fibrinogeen CRP Verhoogde bezinkingssnelheid

Behandeling (ACD) Behandelen van onderliggende ziekte 4/27/2017 Behandeling (ACD) Behandelen van onderliggende ziekte Erytrocyten transfusie bij symptomatische anemie Corrigeren van ijzer, foliumzuur, vitamine B12 deficiënties Intraveneus ijzer Erythropoietine (niet terugbetaald)

Behandeling patiënt D Voeding onder leiding van diëtist 4/27/2017 Behandeling patiënt D Voeding onder leiding van diëtist 2 eenheden erytrocyten IJzer, foliumzuur en vitamine B12 suppletie

Bloedbeeld patiënt D Patiënt W Dag 0 Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Hb (g/dl) 7,9 11,3 10,2 11,2 Leukocyt (x109/l) 7,4 7,8 6,2 5,8 Trombocyt 688 732 650 620 635

Diagnose na uitsluiten van andere verklaringen van anemie 4/27/2017 Conclusies (ACD) Geen specifieke tests Inflammatoire status IJzerparameters Diagnose na uitsluiten van andere verklaringen van anemie Renale ziekte, endocrinopathie IJzergebreksanemie Thalassemie Myelodysplastisch syndroom Foliumzuur, vitamine B12 deficiëntie …