H2 antagonisten dé behandeling van wratten!? Heika Martijnse Groep 307313

Wratten Veel voorkomend probleem, veroorzaakt door Humaan Papilloma virus 30-50% geneest spontaan binnen 6 maanden, 70-90% binnen 2 jaar Dermatoloog raadde aan Tagamet voor te schrijven Effect H2 receptor antagonist: IL-12 ↑ + IL-10 ↓ → Th1 ↑ + Th2 ↓ → inhibitie virusreplicatie ↑ + downregulatie immunrespons ↓ Handwratten hpv type 2, voetwratten type 1 en 3. Soms duurt genezing jaren. Kan pijnlijk zijn of cosmetisch bezwaar opleveren. Vaak onvoldoende resultaat van veel gebruikte middelen als salicylzuur en stikstof.

PICO P : Patiënten met aanhoudende wratten I : Behandeling met H2 antagonist C : Placebo O : Verdwijnen van wratten

Zoekstrategie Cochrane: geen bruikbaar resultaat Pubmed: Verruca vulgaris AND treatment 3992 MeSH: warts AND histamine h2 receptor antagonists 38 Limits: engels/nederlands, humans, clinical trial/rct/review/meta-analyse 21 6 reviews waarvan er 1 verkrijgbaar (de recentste) Ongeveer 1 uur gezocht

Gekozen artikel Use of Histamine2-Antagonists for the Treatment of Verruca Vulgaris Kathy E Fit and Patrick C Williams The Annals of Pharmacotherapy 2007 July/Aug, Volume 41

Beoordeling: validiteit Adequate vraagstelling: ja Adequate zoekactie: ja Adequate selectieprocedure: ? Adequate kwaliteitsbeoordeling: +/- Adequate data-extractie: ja Beschrijving belangrijkste kenmerken van oorspronkelijke onderzoeken: ja Adequate omgang met heterogeniteit: ja Correcte pooling: nvt Are h2-receptor antagonisten safe and effective for the treatment of common warts? PubMed using MesH terms and key words cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine, histamine h2 antagonists and warts. Alleen Engelstalig. Van 21 relevante onderzoeken zijn er 5 open label trials zonder controlegroep en 7 rct’s geevalueerd. Beperkingen worden per onderzoek aangegeven, er wordt geen delphi of jadat score genoemd Er worden resultaten (dichotome) gegeven in absolute aantallen en p-waarden Duidelijk beschreven. + 8. Heterogeen, dus er wordt niet gepooled In het geheel een valide review.

Resultaten 5 open label trials zonder controlegroep kort genoemd   Yilmaz 1996 Karabulut 1997 Rogers 1999 Bauman 1996 Inclusie Pt met minstens 5 wratten Pt met niet-genitale wratten, > 6 mnd, minstens 1 andere beh. gehad Pt met >2 jr resistente VV Pt met minstens 4 wratten Exclusie Mannen >16 jaar, zwangerschap, borstvoeding, nier- of leverfunctiestoornissen Lft<12 jr, zwangerschap, interacterende medicatie Lft<16 jr, zwangerschap, nier- of leverfunctiestoornissen, immungecompromiteerd, interacterende medicatie Immuungecompromitteerd, interacterende medicijnen N 70 --> 54 54 (36+18) 46 --> 40 13 Interventie 25-40 mg/kg cimetidine/dag 3dd 400 mg cimetidine 3dd 800 mg cimetidine 30-40 mg/kg cimetidine/dag Controle Placebo Standaard (topisch, N2 salicylzuur) Tijdsduur 3 mnd 12 weken 2 mnd CR Interventie 32% (9/28) 37% 26,3% (5/19) 33,3% (2/6) CR controle 30,7% (8/26) 25% 4,8% (1/21) 42,8% (3/7) P-waarde p= 0,85 p> 0,05 p= 0,085 Bijwerkingen Geen Gastrointestinale klachten: 2 in placebo-, 10 in interventie-groep Diarree en uitslag met buikpijn Bijzonderheden 72% VV, ook oa genitale wratten. Verschillende en onduidelijke dosering. Gem lft 15,4. 35 pp haalde 3 mnd, 8x telefonische evaluatie. Gem lft 34. Stratificatie obv leeftijd. Eerder gestopt vanwege weinig effect cimetidine en moeite met inclusie van pt. 5 open label trials zonder controlegroep kort genoemd 7 rct waarvan er 2 cimetidine vergelijken met cimetidine + levamisole (dus uiteindelijk het effect van levamisol meet) en 1 cimetidine vergelijkt met cimetidine + topische therapie. Allemaal complete respons als eindpunt.

Conclusie fit et al. Geen van de RCT’s verschaft genoeg bewijs voor de werkzaamheid van H2 receptor antagonisten tegen wratten. Vergelijking van de resultaten beperkt door verschillende dosis cimetidine. Immuunmodulerende eigenschappen van cimetidine pas bij hogere dosering te verwachten. Te kleine populatie, weinig bewijskracht. Alle 3 onderzoeken geven geen effect of een niet significant effect van cimetidine aan. Er is behalve een grote klinische heterogeniteit ook een grote statistische heterogeniteit. Daarom wil ik graag weten of er een groot verschil in interne validiteit tussen de onderzoeken is. Als bijvoorbeeld het onderzoek van Rogers et al. het enige valide onderzoek blijkt te zijn, zijn er toch aanwijzingen voor een effect. Onderzoek van Bauman weggelaten omdat er niet met placebo wordt vergeleken en het onderzoek eerder gestaakt is vanwege weinig effect. Dit maakt het onderzoek mijns inziens niet valide.

Best evidence synthese   Yilmaz 1996 Karabulut 1997 Rogers 1999 Randomisatie + Blindering toewijzing van interventie ? Blindering patienten Blindering behandelaars Blindering effectbeoordelaars nvt Vergelijkbaarheid groepen start - Volledigheid follow-up 77% 80% 76% Analyse in zelfde groep Gelijke behandeling groepen Yilmaz: Onduidelijk welke dosering aan wie is gegeven en waarom. Karabulut: In titel dubbelblind, verder niet beschreven. 20% valt uit vanwege noncompliance, maar er wordt niet gezegd uit welke groep. Groepen wel beschreven maar geen berekening over vergelijkbaarheid. Rogers: Geslacht is niet gelijk verdeeld. Maar gecorrigeerd voor geslacht ook geen significant verschil en geslacht en respons zijn niet geassocieerd. Onduidelijke reden van uitval en uit welke groep de uitvallers kwamen. 8 ptn telefonisch geevalueerd. Conclusie: Op alledrie wat aan te merken maar wel valide te noemen.

Conclusie Vanwege klinische heterogeniteit (dosering en populatie) zijn de RCT’s niet te poolen. Statistisch heterogeen echter geen van allen significant betere respons van wratten op cimetidine dan op placebo. Onderzoek met hoogste dosering cimetidine neigt naar significantie, dit is juist het onderzoek met de kleinste onderzoekpopulatie.

De praktijk Effect van H2 receptor antagonist op wratten niet bewezen. Bijwerkingen vallen mee. Aanbeveling: Grote RCT met verschillende doses en meerdere meetmomenten. Wellicht patiënten includeren die juist kortdurend wratten hebben. Resultaten zijn prima toepasbaar op de Nederlandse situatie, met name op de eerste lijn. Ik ga het echter niet voor deze indicatie voorschrijven. Moeilijk om effect op self limiting disease aan te tonen.