Erfelijkheid van chronische aandoeningen: kansen voor preventie minisymposium Prof.dr. Martina Cornel, hoogleraar Community Genetics & Public Health Genomics

2 Opbouw Erfelijkheid Chronische ziekten: etiologie? –Complex –Monogeen –Multifactorieel Gen-omgevingsinteracties Preventie op maat

Erfelijkheid Soms wordt de aanwezigheid van een ziekte volledig verklaard door één mutatie in één gen (vb. autosomaal dominant) –Monocausaal –Voldoende en noodzakelijk Huntington, achondroplasie MODY (maturity onset diabetes of the young) –HNF1A MODY (sulfonylurea behandeling, tablet i.p.v. insuline spuiten) –GCK MODY (mild verloop, NB zwangerschap) Meestal hebben chronische ziekten een multifactoriële etiologie: meerdere genetische factoren en omgevingsfactoren spelen een rol 3

Multifactorial 4 The threshold model for multifactorial traits. Below the threshold the trait is not expressed. Individuals above the threshold have the disease.

Relatives are at increased risk 5

Waaruit bestaat liability? (Varianten van) genen Omgevingsfactoren Waarom hoger bij familieleden? Eerstegraads familieleden delen 50% van genvarianten Familieleden hebben ook gedeelde omgevingsfactoren 6

In the family… 7 “Diabetes family history” and “genetic risk” are not synonymous. The relationship between family history and risk of diabetes in the proband involves the complex interplay between genes, shared environment, shared behaviors, and epigenetic effects. Defining the details of these relationships will be necessary for the optimal prevention of type 2 diabetes. Franks PW. Diabetes. Nov 2010; 59(11): 2732–2734.

8 Opbouw Erfelijkheid Chronische ziekten: etiologie? –Complex –Monogeen –Multifactorieel Gen-omgevingsinteracties Preventie op maat

Complexe etiologie De oorzaak is niet bij iedereen hetzelfde Ontstaansmechanisme omvat –bij de één een variant in gen A, B en C en overgewicht; –bij de ander een variant in gen D en E, eetpatroon en te weinig bewegen; –bij een derde een genvariant in GCK. Soms monogeen, Meestal multifactorieel 9 pathogenesis-genetics-and-immunotherapy/comparative- genetic-analysis-of-type-1-diabetes-and-inflammatory- bowel-disease

10 Opbouw Erfelijkheid Chronische ziekten: etiologie? –Complex –Monogeen –Multifactorieel Gen-omgevingsinteracties Preventie op maat

Gen-omgevingsinteracties Bij mensen met een bepaalde genetische aanleg is het extra de moeite waard om (een) omgevingsfactor(en) te veranderen, omdat het extra veel gezondheidswinst oplevert. –Familiaire hypercholesterolemie en niet-roken levert relatief veel gewonnen levensjaren op 11

Gen-omgevingsinteracties Bij mensen met een bepaalde genetische aanleg is het extra de moeite waard om (een) omgevingsfactor(en) te veranderen, omdat het extra veel gezondheidswinst oplevert. –Familiaire hypercholesterolemie en niet-roken levert relatief veel gewonnen levensjaren op One-half of adult Pima Indians have diabetes and 95% of those with diabetes are overweight. 12

13 Opbouw Erfelijkheid Chronische ziekten: etiologie? –Complex –Monogeen –Multifactorieel Gen-omgevingsinteracties Preventie op maat

Wanneer preventie op maat? Monogeen subtype van complexe aandoening: –BRCA mutaties bij erfelijke borst- & ovariumkanker –MRI Screening op jongere leeftijd –Profylactische mastectomie, ovariëctomie –Lynch syndroom erfelijke darmkanker –Coloscopische screening op jonge leeftijd –Aspirine chemoprofylaxe –Long QT syndroom, HCM en acute hartdood –Cardiologische controle, β-blokkers, ICD –Multifactorieel? 14

Multifactoriële aandoeningen Waar al een preventieprogramma bestaat, “tailoring” naar risicoprofiel, rekening houdend met familieanamnese en/of genvarianten –Borstkankerscreening hoeft niet als je weinig risicogenen hebt? Vaker dan ééns per twee jaar als je veel risicogenen hebt? –Pharoah P, PHG Foundation, COGS research group –Henneman L et al. “A low risk is still a risk..” Public Health Genomics. 2011;14(4-5): Diabetes? 15

Diabetes Monogene subtypen en preventie op maat –Helpen leefstijladviezen ook voor HNF1A MODY? –GCK MODY monitoring glucose tijdens zwangerschap ter preventie macrosomie Multifactoriële diabetes: bij verhoogd risico (meer intensieve) cardiovasculaire risicoprofilering (en preventie)? –Eerstegraads verwanten –Turkse, Marokkaanse of Surinaamse afkomst: bloedglucose bepalen bij driejaarlijks spreekuurbezoek >45 jr. –Hindustanen (NHG richtlijn) (South Asians) >35 jr 16

Eén plus één is meer dan twee? Als ongezond eten het HVZ risico een factor f verhoogt En een genetisch factor met een factor g Kan ongezonder eten EN genetische gevoeligheid effect >f*g hebben Zou een intensieve interventie de moeite waard zijn? EPIC study (29 institutions in nine European countries): to quantify the combined effects of genetic and lifestyle factors on risk of T2D in order to inform strategies for prevention 17

Gene-Lifestyle Interaction and Type 2 Diabetes: The EPIC InterAct Case-Cohort Study 18 Langenberg et al. PLOS Medicine 2014;11:e

Concluderend Van “one size fits all” naar “preventie op maat” door genetica? Familieanamnese Monogene subtypen complexe ziekten Multifactoriële chronische ziekten –Wat voor iedereen geldt, intensiever aanbieden –Zoeken naar evidentie –Doorgaan als het werkt –Stoppen als het geen (extra) effect heeft 19