De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

De presentatie wordt gedownload. Even geduld aub

Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie

Verwante presentaties


Presentatie over: "Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie"— Transcript van de presentatie:

1 Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie

2 De Levende Cel David Goodsell: Volume: liter Moleculen

3 De Levende Cel II Te zien op: Inner Life of a Cell: BioVisions Harvard

4 Overzicht college Karakteristieken complex systeem De levende cel als complex systeem De moleculaire vs. systeembiologie approach Netwerktheorie Topologie analyse van cellulaire netwerken Synthetische Biologie

5 Eigenschappen complexe systemen Karakteristieke kenmerken complexe systemen  Groot aantal componenten  Veelvoud van interacties  De interacties tussen de componenten zijn sterk niet-lineair  Zelforganiserend  Adaptief  Robuust  Fragiel

6 De levende cel als complex systeem (I) Groot aantal componenten: 10 9 en heterogeen (DNA, metabolieten, eiwitten) Interacties tussen de componenten: eiwit-eiwit, DNA-eiwit interacties Niet-lineair: Michaelis-Menten

7 De levende cel als complex systeem (II) Adaptief: Cel past zich aan aan zijn omgeving Signalen  interactie moleculen Robuust: Regelsystemen in cel houden concentratie, pH en temperatuur constant. Zelforganisatie: Geen gecentraliseerd bestuur??

8 De moleculaire biologie Ontstaan in de jaren vijftig van de vorige eeuw Functie van de moleculen staat centraal - DNA - Eiwitten - Metabolieten Reductionistische wetenschap Levende cel Isolatie & Studie Integratie

9 DNA Functie: dragen van genetische informatie Dubbele helix, 4 basenparen (A, T, G, C) Sequentie: volgorde basenparen Gen: DNA sequentie die codeert voor een eiwit Transcriptie & Translatie: het proces waarbij DNA wordt gelezen en vertaald naar eiwit Deoxyribonucleic acid

10 Eiwitten Functie:- Communicatie - Transport - Structuur - Chemische omzetting (katalysator)

11 Suiker (glucose)ATP vetzuren Metabolieten Functie: - Energiebron - Opbouw van de cel - Signaal moleculen

12 Centrale dogma van de moleculaire biologie Francis Crick (1958) Lineaire stroom van informatie Complexiteit cel: hoeveelheid DNA! 1:1 relatie gen en ziektebeeld

13 Van functie naar interacties Humaan genoom project Complete DNA sequentie in kaart gebracht Interactie tussen de moleculen niet bekend Systeembiologie: interacties i.p.v. functie ? ? ?

14 Systeembiologie Ongeveer 10 jaar oud Interacties tussen de moleculen staat centraal Geen lineaire stroom van informatie Holistische wetenschap

15 De levende cel als netwerk = Interactie

16 Thema: netwerken

17 Grafentheorie Verzameling punten (knopen) verbonden door kanten (edges) Het aantal knopen wordt de orde (N) van een graaf genoemd Het aantal kanten wordt de grootte (M) van een graaf genoemd N = 6 M = 10

18 Grafentheorie (II) Ongerichte graaf Gerichte graaf

19 Aangrenzendheids matrix Graaf kan als matrix, A, worden weergegeven Matrix: m rijen en n kolommen (m x n matrix) Matrix heeft elementen a ij Het element a ij is gelijk aan 1 als er een kant tussen knoop i en j is Ongerichte graaf symmetrische matrix a 21 a 12 Gerichte graaf niet symmetrische matrix

20 Grafentheorie (III) Simpele graaf: - Geen kant die een knoop met zichzelf verbindt - Maximaal 1 kant tussen twee knopen simpel niet-simpel niet-simpel Volledige graaf: Simpele graaf waarin alle knopen met elkaar verbonden zijn

21 Het maximaal aantal kanten, M max, in een volledige graaf met N knopen: Grafentheorie (IV)  Elke knoop heeft een kant met de N-1 andere knopen  Het totale aantal kanten is dan N(N-1)  Dubbeltelling: N(N-1)/2 Voorbeeld N =

22 Grafentheorie (V) Graad: De graad k i van knoop i is het aantal kanten die deze knoop heeft Ongerichte graafGerichte graaf Gemiddelde graad: Voor een ongerichte graaf:

23 Grafentheorie (VI) Gradenverdeling, P(k): Functie die de kans geeft dat een willekeurig gekozen knoop graad k heeft - Tel aantal knopen met k = 1, 2, k max - Delen door N (totaal aantal knopen) Cumulatieve gradenverdeling P c (k): Functie die de kans geeft dat een willekeurig gekozen knoop een graad groter dan k heeft

24 Grafentheorie (VII) Clustering: knoop A verbonden met knoop B en knoop C met B dan verhoogde kans dat knoop A met C is verbonden A B C Clusteringcoëfficiënt C van knoop i: Met M i = het aantal kanten tussen de n i buren van knoop i M max = het maximaal aantal kanten tussen de n buren van i

25 Grafentheorie (VII) Voorbeeld M A = 1 C A = 1/10

26 Grafentheorie (VII) Gemiddelde clusteringcoëfficiënt : N = totaal aantal knopen netwerk Modulair netwerk = 1

27 Grafentheorie (VII) Gemiddelde clusteringcoëfficiënt : Clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie, C(k): Gemiddelde clusteringcoëfficiënt van alle knopen met graad k Sterk geclusterde knopen met lage graad

28 Grafentheorie (VIII) AssortatiefDisassortatief k = 9 k = 2 de gemiddelde graad van alle buren van een knoop met graad k

29 Netwerkmodellen Verschillende soorten netwerken (grafen) mogelijk:  Random netwerken  Schaalvrije netwerken  Hiërarchisch schaalvrije netwerken Karakterisatie verschillende modellen door gradenverdeling, P(k) en clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

30 Random netwerken Erdös-Rényi (1960) Start met N knopen Kies twee knopen Kant tussen twee knopen met kans p Voorbeeld N = 10, M max = 45 =0.1*45 =0.15*45 =4.5 =6.75

31 Random netwerken (II) Gradenverdeling: binomiaalverdeling, in de limiet van grote N Poissonverdeling Gemiddelde graad Homogene gradenverdeling 67% binnen standaarddeviatie clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

32 Percolatie in Random Netwerken p S S = Aantal knopen in de grootste cluster Aantal knopen netwerk Kritische percolatie treshold 1

33 Schaalvrije netwerken Inhomogene gradenverdeling Meeste knopen lage graad, enkele knopen hoge graad (hubs) Barabási & Albert (1999) Groei door preferentiële aanhechting: - Elk tijdstip nieuwe knoop - Nieuwe knoop wordt verbonden met oude knopen via m kanten - Kans van nieuwe kant is afhankelijk van de graad van de oude knoop

34 Schaalvrije netwerken (II) Gradenverdeling: met  =3 Hub clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

35 Robuustheid knoopverstoring Complexe systemen: robuust en fragiel t.o.v. verstoringen Mogelijke verstoring netwerk: verwijderen van knopen Resultaat: fragmentatie netwerk Maat voor fragmentatie netwerk: S, fractie knopen in de grootste cluster S = 7/19

36 Robuustheid knoopverstoring

37 Modulair Schaalvrije Netwerken Biologische netwerken: schaalvrij karakter maar ook modulair! Schaalvrij netwerk Barabási & Albert: niet modulair Modulair Schaalvrij netwerk: Barabási & Jeong (2000) Schaalvrij Modulair

38 Modulair Schaalvrije Netwerken a) Start met een klein netwerk van N sterk geclusterde knopen b) Kopieer dit netwerk Y maal c) Verbind buitenste knopen replica’s met centrale knoop origineel d) Verbind centrale knoop replica’s met elkaar e) Herhaal stap a, b, c

39 Modulair Schaalvrije Netwerken (II) Gradenverdeling: met  =2-3 (afhankelijk van N en Y) clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie C(k)

40 Topologie Analyse van Biologische Netwerken Worden de moleculaire netwerken die gevormd wordt door moleculen in de levende cel het beste beschreven door een random, schaalvrij of modulair schaalvrij netwerk? -Eiwit-eiwit interactie netwerk - Metabole netwerken

41 = Eiwit-eiwit interactie netwerk Eiwit = knoop Kant = interactie tussen twee eiwitten Ongericht netwerk Y2H methode (yeast two hybrid) C. elegans 3000 eiwitten 4000 interacties

42 DatasetAantal eiwitten Aantal interacties Graden Exponent (  ) MIPS DIP Uetz Ito Eiwit-eiwit interactie netwerk (II) - Schaalvrij Biergist

43 Eiwit-eiwit interactie netwerk (III) Schaalvrij: netwerk gevormd door preferentiële aanhechting Oorzaak: genduplicatie Genduplicatie: gen dubbel gekopieerd tijdens celdeling

44 Connectiviteit vs. evolutionaire leeftijd Oudste eiwitten = meeste interacties Suggereert preferentiële aanhechting

45 Metabole netwerken Voorbeeld: citroenzuur cyclus Functie: omzetten suikers in energie (ATP, GTP)

46 Metabole netwerken (II) Gradenverdeling, P(k) Clusteringcoëfficiënt-graden correlatiefunctie, C(k) Modulair!

47 - Specifieke taak - Verhogen robuustheid - Evolutionair voordeel Modules Modulair ontwerp van de cel evolutie

48 Synthetische Biologie: Herontewerpen van een Cel combineert biologie en ingenieursprincipes om nieuwe biologische functies en systemen te ontwerpen en te bouwen die niet aanwezig zijn in de natuur die nieuwe functies zijn vaak nuttig voor mens, dier of milieu → groot potentieel!

49 Herontwerpen van een cellulair netwerk

50 Energie Productie –Productie van waterstof en ethanol uit biomassa –Conversie van licht in waterstof. Functionele Micro-organismen

51 Functionele Micro-organismen (II) Biotherapeutica –“ Killer” bacteriën voor tumoren –Vernietigen tumor cellen op commando

52 International Genetically Engineered Machine Internationale competitie voor bachelor en master studenten (+/- 50 universiteiten) Ontwerp zelf een cel met een nieuwe functie! TU/e vanaf 2012, interesse???

53 Aanbevolen materiaal


Download ppt "Tom de Greef Het Tijdperk van Complexiteit College 4 Van Moleculaire naar Modulaire Biologie"

Verwante presentaties


Ads door Google