E Tom SpiritusCAT25/04/2004. INLEIDING - Naamgeving en structuur (HEV) - Epidemiologie - Ziekteverloop - Behandeling/preventie INLEIDING - Naamgeving.

Presentatie over: "E Tom SpiritusCAT25/04/2004. INLEIDING - Naamgeving en structuur (HEV) - Epidemiologie - Ziekteverloop - Behandeling/preventie INLEIDING - Naamgeving."— Transcript van de presentatie:

1 E Tom SpiritusCAT25/04/2004

2 INLEIDING - Naamgeving en structuur (HEV) - Epidemiologie - Ziekteverloop - Behandeling/preventie INLEIDING - Naamgeving en structuur (HEV) - Epidemiologie - Ziekteverloop - Behandeling/preventie LABORATORIUMDIAGNOSE - Welke testen uitvoeren in niet-endemisch gebied? LABORATORIUMDIAGNOSE - Welke testen uitvoeren in niet-endemisch gebied? VRAGEN - Wanneer Hepatitis E serologie aanvragen? - Gewenste frequentie van uitvoering? VRAGEN - Wanneer Hepatitis E serologie aanvragen? - Gewenste frequentie van uitvoering? DATA UZ-Leuven DATA UZ-Leuven To do To do

3 HEV: naamgeving Endemisch Endemisch Epidemisch ( E-NANB hepatitis ) Epidemisch ( E-NANB hepatitis ) Enterisch ( ET-NANB hepatitis  PT- NANB hepatitis ) Enterisch ( ET-NANB hepatitis  PT- NANB hepatitis ) Volgorde van ontdekking: A, B, C, D, E Volgorde van ontdekking: A, B, C, D, E

4 HEV: structuur Enkelstrengs + RNA-virus (7,5 kb) zonder enveloppe Enkelstrengs + RNA-virus (7,5 kb) zonder enveloppe Classificatie (ICTV) - 1988-1998: caliciviridae - (Togaviridae) - nu: “HEV-achtige virussen” Classificatie (ICTV) - 1988-1998: caliciviridae - (Togaviridae) - nu: “HEV-achtige virussen”

5 Fylogenetische indeling op basis van ORF-2 en ORF-3

6 Fylogenetische indeling op basis van 242 bp sequentie van ORF-1. Emerging Infectious Diseases 2001. Van Der Poel et al.

7 Epidemiologie

8

9 Prevalentie in geïndustrialiseerde landen Prevalentie op basis van serologisch onderzoek: 1-5% (overschatting wegens beperkte specificiteit assays). Prevalentie op basis van serologisch onderzoek: 1-5% (overschatting wegens beperkte specificiteit assays). Prevalentie op basis van bewezen gevallen onderschat waarschijnlijk werkelijke prevalentie: Prevalentie op basis van bewezen gevallen onderschat waarschijnlijk werkelijke prevalentie: 1) Clinicus denkt niet dadelijk aan HEV bij acute hepatitis in geïndustrialiseerd land 2) Diagnostiek is in veel laboratoria niet beschikbaar 3) Meer subklinische dan klinische gevallen

10 Faeco-oraal: voornamelijk via drinkwater (soms via voedsel) Faeco-oraal: voornamelijk via drinkwater (soms via voedsel) Vertikale transmissie van moeder op kind is beschreven Vertikale transmissie van moeder op kind is beschreven Geen parenterale of sexuele overdracht Geen parenterale of sexuele overdracht 1) “Outbreaks” in endemisch gebied (> 50 met variabele “attack rates” 1-15% en variabele duur) 2) Sporadische gevallen in endemisch gebied waaronder reizigers naar endemisch gebied 3) Zoönose

11 - Sporadische gevallen in geïndustrialiseerde landen zonder voorafgaand verblijf in endemisch gebied. Case reports in Nederland, VS, Spanje,… - Sporadische gevallen in geïndustrialiseerde landen zonder voorafgaand verblijf in endemisch gebied. Case reports in Nederland, VS, Spanje,… - Seroprevalentie bij varkenshandelaars groter dan controlepopulatie - Seroprevalentie bij varkenshandelaars groter dan controlepopulatie - Antistoffen bij varkens (31-93%), ratten (60%). In endemisch gebied: bij 42-67% van de koeien, schapen, geiten,… - Antistoffen bij varkens (31-93%), ratten (60%). In endemisch gebied: bij 42-67% van de koeien, schapen, geiten,… - Cross-species infectie aangetoond - Cross-species infectie aangetoond >>>> Zoönose ?

12 JA! HEV na het eten van besmet rauw hert ( Lancet 2003; 362: 371-373: Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings ) JA! HEV na het eten van besmet rauw hert ( Lancet 2003; 362: 371-373: Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings )

13 Ziekteverloop Incubatieduur: 2 tot 10 weken (mediaan 40 dagen) Incubatieduur: 2 tot 10 weken (mediaan 40 dagen) Verloopt frequent asymptomatisch (vooral bij kinderen). Ratio Asymptomatisch: Symptomatisch = 2 tot 7 Verloopt frequent asymptomatisch (vooral bij kinderen). Ratio Asymptomatisch: Symptomatisch = 2 tot 7 Wordt nooit chronisch ! Wordt nooit chronisch ! Zelflimiterend Zelflimiterend Hogere mortaliteit dan HAV: 1-2% vs. 0,4% Hogere mortaliteit dan HAV: 1-2% vs. 0,4% Klinisch niet te onderscheiden van HAV Klinisch niet te onderscheiden van HAV

14 Symptomatische infecties meest frequent bij jonge volwassenen (15-40 jaar). Symptomatische infecties meest frequent bij jonge volwassenen (15-40 jaar). Icterische hepatitis: - prodromale fase: koorts, nausea, braken, anorexia, diarree - gevolgd door icterus, donkere urine, licht- gekleurde faeces, jeuk Icterische hepatitis: - prodromale fase: koorts, nausea, braken, anorexia, diarree - gevolgd door icterus, donkere urine, licht- gekleurde faeces, jeuk Laboratorium: bilirubine , bilirubinurie, transaminasen , GGT , AF  Laboratorium: bilirubine , bilirubinurie, transaminasen , GGT , AF  Anicterische hepatitis: niet-specifieke symptomen Anicterische hepatitis: niet-specifieke symptomen Zeldzaam: fulminant verloop met leverfalen Zeldzaam: fulminant verloop met leverfalen Zwangere vrouwen: grotere kans op fulminant verloop. Vooral tijdens 3 e trimester zwangerschap: 10-25% mortaliteit. Verklaring?? Zwangere vrouwen: grotere kans op fulminant verloop. Vooral tijdens 3 e trimester zwangerschap: 10-25% mortaliteit. Verklaring??

15 Preventie en behandeling Zuivering van drinkwater; scheiden van drinkwater en afvalwater; hygiëne in endemisch gebied Zuivering van drinkwater; scheiden van drinkwater en afvalwater; hygiëne in endemisch gebied Reizigers (zwangere vrouwen!): opletten met water/voedsel. Reizigers (zwangere vrouwen!): opletten met water/voedsel. Geen antivirale therapie Geen antivirale therapie Toekomst: vaccinatie? Fase II klinische studies recombinant vaccin (ook ter studie: DNA Vaccin). Toekomst: vaccinatie? Fase II klinische studies recombinant vaccin (ook ter studie: DNA Vaccin).

16

17 LABORATORIUMDIAGNOSE RT-PCR RT-PCR Serologie Serologie Elektronenmicroscopie Elektronenmicroscopie Cultuur Cultuur

18 Detectie van HEV-partikels of antigen Immuno-elektronenmicroscopie Immuno-elektronenmicroscopie Arbeidsintensief, technisch moeilijk, duur; niet geschikt voor routine

19 RT-PCR Faeces, gal, serum, plasma Faeces, gal, serum, plasma Duur van virale excretie gebaseerd op beperkt aantal gegevens (Duration of viraemia and faecal excretion in acute hepatitis E. The Lancet 2000; 356: 1081-1082) Duur van virale excretie gebaseerd op beperkt aantal gegevens (Duration of viraemia and faecal excretion in acute hepatitis E. The Lancet 2000; 356: 1081-1082) Staal testen binnen 24 uur, zoniet; invriezen bij - 70°C (degradatie viraal RNA) Staal testen binnen 24 uur, zoniet; invriezen bij - 70°C (degradatie viraal RNA) Faeces, gal > serum, plasma (hogere titer virus, langer aanwezig) Faeces, gal > serum, plasma (hogere titer virus, langer aanwezig) Specifiek maar gevoeligheid beperkt indien niet zo vroeg mogelijk uitgevoerd: excredieduur beperkt, verschillende genotypes: “consensus” primers gebruiken Specifiek maar gevoeligheid beperkt indien niet zo vroeg mogelijk uitgevoerd: excredieduur beperkt, verschillende genotypes: “consensus” primers gebruiken Negatieve PCR sluit acute infectie niet uit Negatieve PCR sluit acute infectie niet uit

20 Serologie: EIA

21 Gevoeligheid IgG EIA >= IgM EIA Genelabs IgG Genelabs IgM Gevoeligheid86,7%53,3%N=13PCR+ Specificiteit92,1%98,6%N=431 Journal of Clinical Microbiology. 2000; 38: 3915-3918. Diagnostic Value of IgG and IgM Anti-Hepatitis E Virus Tests based on HEV RNA in an Area Where Hepatitis E is Not Endemic

22 recomBlot HEV IgG/IgM Recombinant antigenen die door gelelektroforese gescheiden zijn en overgebracht op een nitrocellulose membraan (Western blot) Recombinant antigenen die door gelelektroforese gescheiden zijn en overgebracht op een nitrocellulose membraan (Western blot)

23 Binding van antistoffen aan antigenen op Blot Wassen Toevoegen van geconjugeerde antistoffen Wassen Kleuring

24 Diagnostische eigenschappen Mikrogen recomBlot HEV IgM Blot HEV IgG Blot Gevoeligheid85,7%97,5% N=40 (Madras) Specificiteit99,5%85,3% N=197 (Bayern) Specificiteit94,5%39% N=200 (Madras) Mikrogen (Niet gepubliceerde data)

25 Welke testen uitvoeren in een niet-endemisch gebied? Niet-endemisch gebied: <1% acute hepatitis te wijten aan HEV  Endemisch gebied vb. India: 50-70% acute hepatitis te wijten aan HEV. Niet-endemisch gebied: <1% acute hepatitis te wijten aan HEV  Endemisch gebied vb. India: 50-70% acute hepatitis te wijten aan HEV. Lage prevalentie: gevoelige screeningstest confirmeren met een meer specifieke test Lage prevalentie: gevoelige screeningstest confirmeren met een meer specifieke test Screeningstest: liefst gevoelig, automatiseerbaar en goedkoop. Een EIA (IgG of IgM). Antistoffen zijn reeds aanwezig bij 1 e symptomen Screeningstest: liefst gevoelig, automatiseerbaar en goedkoop. Een EIA (IgG of IgM). Antistoffen zijn reeds aanwezig bij 1 e symptomen Manual of Clinical Microbiology: “As understanding of HEV prevalence increases and as data accumulate for rapid assays, it might be appropiate to conider two-step testing in settings where the likelihood of HEV infection is low…for detecting anti-HEV, the first step would almost certainly be an EIA. Second step candidates would include Western blotting,…” Manual of Clinical Microbiology: “As understanding of HEV prevalence increases and as data accumulate for rapid assays, it might be appropiate to conider two-step testing in settings where the likelihood of HEV infection is low…for detecting anti-HEV, the first step would almost certainly be an EIA. Second step candidates would include Western blotting,…”

26 Confirmatie noodzakelijk: Stel PV = 1%, GV = 95% en SP = 95%, Dan PPV=16% 1) Om PPV te verhogen 2) Om onderscheid te maken tussen acute infectie en voorbije infectie (Vooral voor patiënten die opgegroeid zijn in endemisch gebied) Confirmatie noodzakelijk: Stel PV = 1%, GV = 95% en SP = 95%, Dan PPV=16% 1) Om PPV te verhogen 2) Om onderscheid te maken tussen acute infectie en voorbije infectie (Vooral voor patiënten die opgegroeid zijn in endemisch gebied) IgM Western Blot IgM Western Blot Eventueel: RT-PCR op faeces (of serum) Eventueel: RT-PCR op faeces (of serum)

27 Laboratoriumdiagnose UZ- Leuven Vóór 11/2003: Abbott EIA totaal IgM/IgG >>> test van de markt gehaald Vóór 11/2003: Abbott EIA totaal IgM/IgG >>> test van de markt gehaald Na 11/2003: Genelabs IgG EIA en indien positief Mikrogen recomblot IgM Na 11/2003: Genelabs IgG EIA en indien positief Mikrogen recomblot IgM

28 Data UZ-Leuven N=2896% N=7585%95%SP N=989% N=6100%100%GV* Mikrogen IgM blot Genelabs IgM Genelabs IgG * Tov. Abbott HEV EIA ** Inclusief 6 stalen fout positief met Genelabs IgM EIA

29

30 Financiële implicaties Nomenclatuur: Geen specifieke nomenclatuur. “Virus-bepaling van antistoffen tegen virussen, andere dan die waarvoor een specifiek nomenclatuurnummer voorzien is, per test: B250” met cumulregel: maximaal 8 nummers Nomenclatuur: Geen specifieke nomenclatuur. “Virus-bepaling van antistoffen tegen virussen, andere dan die waarvoor een specifiek nomenclatuurnummer voorzien is, per test: B250” met cumulregel: maximaal 8 nummers Kostprijs van de verschillende testen (volgens boordtabellen): Kostprijs van de verschillende testen (volgens boordtabellen): Totale reagenskost Totale kostprijs Terugbetaling HEV IgG Genelabs 3,9212,88B250 HEV IgM Genelabs 6,3715,33B250 HEV IgM recomBlot 88150B250

31 Uitvoeren van een HEV IgM Western Blot op stalen die HEV IgG EIA positief zijn kosten- effectiever dan op ieder staal IgG en IgM EIA: Uitvoeren van een HEV IgM Western Blot op stalen die HEV IgG EIA positief zijn kosten- effectiever dan op ieder staal IgG en IgM EIA: Vb. Indien op ieder staal IgM en IgG: 5416 EUR; Indien op ieder staal IgG en enkel indien positief recomBlot: 3823 EUR * * Op basis van cijfergegevens 2002

32 Wanneer hepatitis E serologie aanvragen? CDC-criteria: ALT > 2.5 x bovenlimiet Anti-HAV, Anti-HBcIgM, Anti-HCV neg CDC-criteria: ALT > 2.5 x bovenlimiet Anti-HAV, Anti-HBcIgM, Anti-HCV neg NACB (Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury; 2000): Acute hepatitis na verblijf in endemisch gebied NACB (Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury; 2000): Acute hepatitis na verblijf in endemisch gebied Alberta medical association (Laboratory Guideline for Serological Testing for Suspected Viral Hepatitis; 2000) ALT > 5 x bovenlimiet Anti-HAV, HBsAg neg Alberta medical association (Laboratory Guideline for Serological Testing for Suspected Viral Hepatitis; 2000) ALT > 5 x bovenlimiet Anti-HAV, HBsAg neg

33 Gewenste frequentie van uitvoering? NIET URGENT: 1) HEV is zelf-limiterend; hospitalisatie meestal niet nodig 2) Geen specifieke antivirale behandeling 3) Geen post-exposure profylaxe mogelijk met immunoglobulines 4) Geen vaccin voor contactpersonen 5) Lager risico op secundaire gevallen in vgl met hepatitis A (horitzontale transmissie beperkt tot 1- 2% (0,7-2,2%) terwijl 15% (50-75%) voor hepatitis A - Lagere titers, labieler, inoculum? NIET URGENT: 1) HEV is zelf-limiterend; hospitalisatie meestal niet nodig 2) Geen specifieke antivirale behandeling 3) Geen post-exposure profylaxe mogelijk met immunoglobulines 4) Geen vaccin voor contactpersonen 5) Lager risico op secundaire gevallen in vgl met hepatitis A (horitzontale transmissie beperkt tot 1- 2% (0,7-2,2%) terwijl 15% (50-75%) voor hepatitis A - Lagere titers, labieler, inoculum?

34 Aantal aanvragen UZ-Leuven Jaar Aantal aanvragen Aantal positieven Aantal zwak positieven Aantal limietwaarde 2000168 6 (3,6%) 2 (1,2%) 1 (0,6%) 2001204 6 (2,9%) 1 (0,5%) 0 2002192 6 (3,1%) 2 (1%) 1 (0,5%) 2003172 3 (1,7%) 1 (0,5%) 0

35 Aanvragers 2002 EENHEID Aantal N (%) ALT > 2 x bovenlimiet Aantal Pos 20Extra-muros 40 (21%) ?4 499Gynaecologie 20 (10%) 0 (slechts 2xgevraagd) 0 409Consultatie 20 (10%) 70 595Spoedgevallen 15 (8%) 90 341 Pediatrie infA 13 (7%) 20 302 Cons pediatrie 8 (4%) 10 305 Pediatrie dagv 7 (4%) 00 497Fertiliteit 0 (slechts 1xgevraagd) 0 445Hepatologie 6 (3%) 30 331 Pediatrie heelk 4 (2%) 20 453 Algemeen inw 4 (2%) 01 516MIVE 2 (1%) 21

36 Aanvragen niet gericht ! Prevalentie (2000-2003) stalen uit UZ-Leuven < 1% (5/548) Prevalentie (2000-2003) stalen uit UZ-Leuven < 1% (5/548) Slechts bij 25% van de patiënten gestegen transaminasen. Minimum 75% van de aanvragen totaal overbodig. Slechts bij 25% van de patiënten gestegen transaminasen. Minimum 75% van de aanvragen totaal overbodig. Vb. E302, 305, 331: 19 aanvragen in 2002; steeds ook HCV, HBV en bij 6 patiënten zelfs HDV. Slechts bij 3 ptn gestegen transaminasen Vb. E302, 305, 331: 19 aanvragen in 2002; steeds ook HCV, HBV en bij 6 patiënten zelfs HDV. Slechts bij 3 ptn gestegen transaminasen Prevalentie (2000-2003) stalen extra-muros = 9% (16/188) Prevalentie (2000-2003) stalen extra-muros = 9% (16/188) - Hier geen “accidentele” aanvragen: HEV-diagnostiek niet op aanvraagbon - Hier geen “accidentele” aanvragen: HEV-diagnostiek niet op aanvraagbon

37 Geachte collega, De aanvragen voor hepatitis E van mijnentwege zijn, naar ik vermoed,accidentele aanvragen en zeker niet gericht.Ik heb een nogal groot geschrift en wellicht redeneren de vroedvrouwenvan de raadpleging gynaecologie, die instaan voor de bloednames, dat ze beter op zeker spelen en hepatitis E toch aanprikken. Mijn excuses hiervoor. Met vriendelijke groeten, ChristelMeulemanAdjunct KliniekhoofdDienst Gynaecologie VerloskundeLeuvens Universitair FertiliteitscentrumEndometriose- en FertiliteitschirurgieUniversitair Ziekenhuis GasthuisbergHerestraat 493000 LeuvenTel Secr. 00 32 16 34 36 24

38 To Do … Verplaatsen van HEV op de aanvraagbon ! Naar bepalingen die afspraak met het lab vereisen Verplaatsen van HEV op de aanvraagbon ! Naar bepalingen die afspraak met het lab vereisen

39